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Etude de l'agrégation des mutants Flemish et Iowa du peptide amyloïde beta impliqués dans les pathologies associées à la maladie d'Alzheimer.

par Gobbo, Andrea
Président du jury Luhmer, Michel
Promoteur Raussens, Vincent
Publication Non publié, 2021-06-24

Mémoire

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Résumé :

La maladie d’Alzheimer est la forme la plus courante de démence. Elle est à l’origine de 60 à 70 % des cas. En 2019, plus de 50 millions de personnes souffraient de démence dans le monde. Ce nombre devrait atteindre 82 millions d’ici 2030 et 152 millions d’ici 2050. Plusieurs facteurs de risque sont actuellement connus, mais aucun traitement n’a encore été trouvé à l’heure actuelle.La maladie est notamment caractérisée par des plaques amyloïdes. Elles sont constituées par le peptide amyloïde beta qui s’agrège de façon anormale entre les neurones. Ce peptide est un produit toxique, de 40 ou 42 acides aminés, issu du clivage du précurseur de la protéine amyloïde qui se trouve dans le cerveau.Le peptide amyloïde beta peut adopter différentes conformations. Les monomères natifs s’agrègent d’abord en oligomères (dimères, trimères, …) qui s’agrègent ensuite afin de former des protofibrilles. Et l’association de ces protofibrilles forme les fibrilles que l’on retrouve dans les plaques amyloïdes. Ces différentes conformations sont caractérisées par des compositions et des tailles différentes.Dans le cadre de ce mémoire, les recherches ont été focalisées sur le peptide amyloïde beta composé de 42 acides aminés en raison de son amyloïdogénicité plus élevée que le peptide composé de 40 acides aminés. Le but est d’étudier le peptide non muté et deux mutants, Flemish et Iowa. Pour cela, leur agrégation a été caractérisée par trois techniques : la spectroscopie de fluorescence, la spectroscopie infrarouge et la microscopie à force atomique.La spectroscopie de fluorescence a permis de démontrer que les mutants forment surtout des oligomères et peu de fibrilles, tandis que la spectroscopie infrarouge a permis de mettre en évidence que ces oligomères ont une structure en feuillets β antiparallèles. De plus, la microscopie à force atomique a permis de visualiser les différentes conformations adoptées par les peptides. Il s’avère que les mutants forment des fibrilles bien après le peptide non muté et restent surtout sous forme oligomérique. Ce qui signifie qu’ils sont plus cytotoxiques que le peptide non muté. En effet, la forme oligomérique est bien plus toxique que la forme fibrillaire. Enfin, des mesures continues de fluorescence ont été développées à l’aide d’un lecteur de microplaques afin d’avoir un meilleur aperçu des cinétiques de ces changements de structures. Cela a permis de confirmer que le mutant Iowa s’agrège plus vite que le mutant Flemish.