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Preventive and therapeutic physio-pathological aspects of peri-operative neurocognitive disorders

par Saxena, Sarah
Président du jury Vanhamme, Luc
Promoteur Kruys, Véronique ;Vamecq, Joseph
Publication Non publié, 2022-06-29

Thèse de doctorat

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Résumé :

Les troubles neurocognitifs représentent une complication post-opératoire majeure dontl’étiologie est restée longtemps spéculative. Ce n’est que récemment qu'une cascadeinflammatoire, menant à l’activation des microglies, a été identifiée et proposée. Dans cetravail, nous avons voulu éclaircir les mécanismes responsables des troubles cognitifs postopératoires à travers deux axes, l’un clinique, l’autre pré-clinique sur des modèles murins.Dans l’étude clinique, l’influence des habitudes de vie sur la prévalence des troublesneurocognitifs péri-opératoires ainsi que sur les marqueurs inflammatoires périphériques (IL6; HMGB1) classiquement associés aux troubles neurocognitifs péri-opératoires a été évaluée.Cette étude suggère que la sédentarité pré-opératoire n’est pas un facteur de risque alors que lemultilinguisme et l’absence de tendance dépressive seraient des facteurs protecteurs. De plus,cette étude révèle que le taux d’IL-6 sérique, contrairement à celui de l’HMGB1, varie enfonction du type de chirurgie et de l’âge du patient. Cette étude a aussi permis de dégager unerelation préliminaire basée sur les taux d’IL-6 et d’HMGB1 sanguins du premier jouropératoire et prédictive de l’incidence d’un déclin cognitif six semaines après l’interventionchirurgicale. Dans l’étude pré-clinique sur des modèles murins, il a été pris en considérationque plusieurs canaux K+(KCa3.1; Kv1.3; Kvir) identifiés à la surface cellulaire étaientessentiels à l’activation microgliale et l’acquisition d’un phénotype neuroinflammatoire.Atténuer l'activation microgliale via l’inhibition de ces canaux s’avère une approche rationnellepour prévenir le développement de la neuro-inflammation et du déclin cognitif aprèsintervention chirurgicale (ici résolution d’une fracture tibiale expérimentale). Nous avons ainsimontré que l’inhibition pharmacologique et génétique du canal Kv1.3 réduit laneuroinflammation et le déclin cognitif post-opératoires dans un modèle murin de fracture detibia. D’autre part, nous avons aussi ciblé le canal KCa3.1 avec des résultats similaires montrantque l’inhibiteur de ce canal, le TRAM34, tout comme l’invalidation génétique de ce canal(souris KCa3.1-/-), préviennent le déclin cognitif et l’activation microgliale associés à lachirurgie. Cette dernière étude a aussi permis de dégager un ensemble d’interactions complexeset subtiles entre les conditions expérimentales (anesthésie, chirurgie, TRAM34 et son véhiculepharmacologique le miglyol) et les processus étudiés (score cognitif dans le test Y-maze;population microgliale, taux d’HMGB1 et d’IL-6 dans les hippocampes murins, HMGB1 etIL-6 circulants) dont la nature est encore en cours d’analyse.