par Cheron, Julian 
Président du jury Casimir, Georges
Promoteur de Kerchove d'Exaerde, Alban
Publication Non publié, 2021-12-08
Président du jury Casimir, Georges
Promoteur de Kerchove d'Exaerde, Alban
Publication Non publié, 2021-12-08
Thèse de doctorat
| Résumé : | During this thesis project, we have identified an unexpected role for Maged1 in the regulation of a novel epigenetic marker of cocaine. First, we showed that Maged1 is mandatory for a normal spontaneous locomotion, cocaine place preference, and indispensable for - and allowing a - cocaine-evoked sensitization in vGluT2 PVT neurons in mice. Second, we searched for transcriptomic modifications and protein interactions with Maged1 with and without cocaine administration. Our data point towards an interaction between Maged1 and a novel epigenetic modification, induced by chronic cocaine administration. In addition, Maged1 was shown to be linked to a deubiquitinase. Furthermore, we observed that the epigenetic marker was altered in the thalamus after Maged1 inactivation or its deubiquitinase partner inhibition, along with impaired cocaine-induced sensitization. Finally, we conducted a genomic analysis on polydrug users, that revealed 9 SNPs mutations on Maged1 conferring a shortened transition to cocaine addiction. In conclusion, these findings establish a role for a Maged1 dependent epigenetic mark in the PVT in chronic cocaine-related behavior and pave the way for the development of new treatment for cocaine use disorder. |
| Durant ce projet de thèse, nous avons identifié un rôle inattendu de Maged1 dans la régulation d'un nouveau marqueur épigénétique de la cocaïne. Premièrement, nous avons montré que Maged1 est indispensable dans le thalamus ventral (PVT) pour la locomotion spontanée, la préférence de place conditionnée par la cocaïne, et la sensibilisation locomotrice à la cocaïne chez la souris. Nous avons ensuite, via des approches transcriptomiques et protéomiques, mis en évidence un mécanisme d'action impliquant Maged1, une deubiquitinase (membre connu du PRC1), et une protéine liée à la chromatine. L'inhibition de Maged1 ou pharmacologique de son partenaire, deubiquitinase, entraine une altération de ce mécanisme et de la sensibilisation à la cocaïne chez la souris. Une étude génomique sur l'homme a aussi montré l'importance dans l'addiction à la cocaïne de Maged1 et de son partenaire deubiquitinase. En conclusion, ces découvertes établissent un rôle de Maged1 et de ses partenaires dans des modifications épigénétiques au sein du PVT induites par la cocaïne et conduisent potentiellement au développement futur de nouvelles thérapeutiques. |
