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Etude de l'impact du lactate sur le développement tumorale et la polarisation des macrophages associés aux tumeurs

par De Poortere, Antoine
Président du jury Andris, Fabienne
Promoteur Goriely, Stanislas
Publication Non publié, 2023-09-07

Mémoire

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Résumé :

Longtemps considéré comme un déchet glycolytique, le lactate a récemment été identifié comme un acteur majeur du développement tumoral. Le métabolisme du lactate est en grande partie assurée par deux enzymes clé, la lactate déshydrogénase A et B (LDHA et LDHB). Leur expression au sein du tissu tumoral est associée à un pronostic défavorable en influençant le métabolisme tumoral, ainsi qu’en modulant le profil de l’infiltrat immunitaire et celui des macrophages associés aux tumeurs (TAMs). Pour explorer les effets du lactate sur ces différents paramètres, nous avons établi un modèle murin syngénique dans lequel nous avons injecté des lignées tumorales, dont la production de lactate est abolie grâce à l’invalidation génétique de la LDHA et B. En parallèle, nous avons eu recours à un modèle de souris humanisées dans lequel des cellules tumorales humaines inactivées pour la LDHA et LDHB ont été injectées. L’analyse du développement et de l’infiltrat tumoral dans ces deux modèles indique que la production du lactate à un impact sur a croissance tumorale. De plus, dans nos deux modèles, une modification de l’infiltrat tumoral ainsi que du phénotype des TAMs a été observée.

Long considered as a glycolytic waste product, lactate has recently emerged as a major player in tumor development. The metabolism of lactate is largely facilitated by two key enzymes, lactate dehydrogenase A and B (LDHA and LDHB). Their expression within the tumor tissue is associated with an unfavorable prognosis, influencing tumor metabolism and modulating the profile of immune infiltration as well as that of tumor associated macrophages (TAMs). To explore the effects of lactate on these various parameters, we established a syngeneic murine model in which tumor cell lines were injected, with lactate production abolished through genetic invalidation of LDHA and LDHB. Simultaneously, we employed a humanized mouse model in which human tumor cells with inactivated LDHA and LDHB were injected. Analysis of tumor development and infiltration in both models indicates that lactate production impacts tumor growth regression. Furthermore, in both our models, a modification of tumor infiltration and TAM phenotypic changes were observed.