Mémoire
| Résumé : | Les macrophages constituent une population majoritaire parmi les leucocytes infiltrant les tumeurs cancéreuses. Les macrophages associés aux tumeurs (TAMs), favorisant l’angiogenèse, la transition épithélio-mésenchymateuse et un environnement immunosuppresseur, sont généralement associés à un mauvais pronostic et représentent une cible potentielle dans le traitement du cancer. Il a été montré que la polarisation pro-tumorale des TAMs était associée au lactate et à leur expression de l’hème oxygénase 1 (HO-1). Notre hypothèse est que l’expression de HO-1 par le TAMs joue un rôle central dans leur polarisation et que le lactate intervient directement dans ce phénomène. Dans un modèle de lignée monocytaire in vitro, nous avons observé que le lactate induisait l’expression du gène HMOX1, codant pour HO-1. Les mécanismes impliqués seront plus précisément investigués avec un système rapporteur split-GFP de HO-1. Parallèlement, nous avons établi un modèle in vivo de souris humanisées (NBSGW et MISTRG), injectées par des cellules de mélanome humain. Des premières analyses par single-cell RNA sequencing ont permis d’identifier une population de TAMs exprimant HMOX-1 et associée à un profil pro-inflammatoire et pro-tumoral. Dans la suite du projet, nous préciserons le rôle de HO-1 dans la polarisation des TAMs et leurs effets pro-tumoraux dans ce modèle.Macrophages constitute a major cellular population infiltrating cancer tumors. Tumor-associated-macrophages (TAMs) represent attracting therapeutic targets as they favor angiogenesis, epithelio-mesenchymatous transition and immunosuppressive context and are mainly associated with poor prognosis. It has been shown that protumor polarization of TAMs is associated with lactate and with their expression of heme-oxygenase-1 (HO-1). Our hypothesis is that the expression of HO-1 in TAMs plays a central role in this polarization and that lactate directly interferes in this process. In experiments with monocytic cell lines in vitro, we observed that lactate induces the expression of HMOX1 gene, coding for HO-1. Precise mechanisms will be further explored using a split-GFP tagging system for HO-1. We also established in vivo models of humanized mice (NBSGW and MISTRG), injected with melanoma cells. First single-cell RNA sequencing experiments allowed to identify a population of TAMs expressing HMOX-1 and associated with proinflammatory/protumor profiles. |
