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Rôle de la sialylation des cellules stromales mésenchymateuses dans le microenvironnement du myélome multiple

par Ruer, Achille
Président du jury Corazza, Francis
Promoteur Stamatopoulos, Basile
Publication Non publié, 2026-03-31

Thèse de doctorat

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Résumé :

Le myélome multiple (MM) est la deuxième hémopathie maligne la plus fréquente en Belgique, après les lymphomes non hodgkiniens. Il se caractérise par la prolifération clonale de plasmocytes dérivés de cellules B matures dans la moelle osseuse, associée à la sécrétion d’une immunoglobuline monoclonale. Cette hémopathie maligne est généralement précédée par un état asymptomatique appelé MGUS (« Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance »). Malgré les progrès thérapeutiques (chimiothérapie à haute dose suivie d’autogreffe, immunomodulateurs, inhibiteurs du protéasome, anticorps monoclonaux, anticorps bispécifiques et cellules CAR-T) la majorité des patients développent une résistance et rechutent, ce qui maintient un pronostic globalement défavorable. Le microenvironnement tumoral, en particulier les cellules stromales mésenchymateuses (MSC) médullaires, joue un rôle central dans la progression du MM. Les MSC issues de patients atteints de MM présentent un profil transcriptomique altéré par rapport aux donneurs sains. Notre laboratoire a préalablement démontré que les MM-MSC présentent des différences importantes par rapport aux MSC de donneurs sains (HD-MSC) : différences dans l'expression géniques et protéiques, altérations fonctionnelles telles qu'une prolifération et une sénescence plus faibles, une diminution du potentiel de différenciation ostéoblastique ou encore une capacité d’immunomodulation altérée. Ces altérations persistent même en absence directe de plasmocytes malins. La glycosylation, modification post-traductionnelle majeure, joue un rôle essentiel dans de nombreux processus biologiques. Parmi ses différentes formes, la sialylation a été largement étudiée dans divers cancers, notamment ceux du sein, du côlon, du pancréas, de l’ovaire, de la prostate, des poumons et de la moelle osseuse. L’hypersialylation, résultant de la surexpression de sialyltransférases ajoutant des acides sialiques aux glycanes, pourrait moduler les interactions immunitaires dans le MM. Nous avons montré que la sialylation des MM-MSC est significativement plus élevée que celle des HD-MSC, -T-MM et -MGUS. La sialylation des MM-MSC est également positivement corrélée au pourcentage de plasmocytes et aux taux de LDH chez les patients atteints de MM. Nous avons par ailleurs démontré que le contact direct entre les MSC et les plasmocytes tumoraux induit une augmentation significative de la sialylation comparativement au milieu conditionné ou aux cocultures en transwell, suggérant un mécanisme dépendant du contact cellulaire. Grâce à des transcriptomes publiquement disponibles de MM-MSC cocultivées avec des plasmocytes ou cultivées seules, nous avons conforté ces résultats en montrant une diminution de l’expression de MAN1C1, une manosidase, et de NEU1, une neuraminidase, après coculture. En outre, Siglec-7L et Siglec-9L sont exprimés de manière différentielle par les MM-MSC par rapport aux HD-MSC. Un criblage exploratoire par PCR quantitative a permis d’identifier deux enzymes dont l’expression était dérégulée chez les MM-MSC comparativement aux HD-MSC : ces 2 enzymes impliquées dans la voie de la sialylation, ST6Gal1 et NEU2 ont par la suite été confirmées par PCR quantitative sur un plus grand nombre d’échantillons. L'inflammation et l'hypoxie sont apparues comme des facteurs clés dans l'expression de Siglec-7L, Siglec-9L et ST6Gal1 par les MSC. Sur le plan fonctionnel, la modulation de la sialylation des MSC a modifié la polarisation des macrophages : une sialylation accrue a favorisé un phénotype de type M2, mesuré par le CD206, tandis que l'inhibition a fait basculer les macrophages vers un profil de type M1, mesuré par le CD40 et HLA-DR. De plus, nous avons confirmé que les MSC induisent un phénotype M2 avec des niveaux diminués des cytokines liées au M2, IL-10, CCL22 et TGF-β lorsque la sialylation est inhibée.En conclusion, nous montrons dans cette étude l’importance de la sialylation des MSC médullaires dans le microenvironnement tumoral du MM, en particulier dans sa capacité à modifier la polarisation des macrophages in vitro et de les orienter vers un état M2 immunosuppresseur. Ces résultats mettent en évidence la sialylation comme une cible thérapeutique prometteuse dans le MM.