par Kosa, Andreea-Claudia
Président du jury Remmelink, Myriam
Promoteur Leroy, Karelle
Publication Non publié, 2026-03-18
Thèse de doctorat
Résumé : La maladie d'Alzheimer (MA) est la maladie neurodégénérative la plus courante, et il n'existe toujours pas de traitement curatif. Deux lésions neuropathologiques caractérisent le développement de cette maladie : les plaques séniles et les dégénérescences neurofibrillaires (DNF). Les plaques séniles sont constituées de dépôts extracellulaires de peptides amyloïdes, tandis que les DNF sont des lésions intraneuronales composées de tau agrégée en filaments. Six isoformes de tau sont exprimées dans le cerveau humain adulte. Toutes ces isoformes sont présentes dans la composition des DNF. Le déclin cognitif des patients atteints de MA est plus fortement corrélé à la pathologie tau qu'aux plaques amyloïdes, ce qui suggère que les traitements agissant sur la pathologie tau pourraient être bénéfiques pour réduire les symptômes de cette maladie neurodégénérative. Les traitements ciblant l‘ARN tau sont récemment proposés comme une approche thérapeutique prometteuse pour traiter la MA. Cependant, aucune étude n'a encore examiné l'effet des traitements ciblant tau sur l'expression de la protéine tau, la formation et la propagation de la pathologie tau, ainsi que les déficits cognitifs dans la MA ou les modèles précliniques de la MA exprimant une protéine tau WT. Dans le projet présenté ici, nous avons cherché à étudier les effets de la thérapie par siARN ciblant tau sur la propagation de la pathologie tau dans un modèle murin hTau exprimant 6 isoformes humaines WT de la protéine tau, dans lequel l'induction et la propagation de la pathologie tau ont été initiées par l'injection intracérébrale de protéine tau pathologique extraite d'un cerveau humain atteint de MA.La première partie du projet se concentre sur la caractérisation de la propagation de la pathologie tau dans le cerveau de notre modèle murin de MA et sur le mécanisme moléculaire potentiellement impliqué dans ce processus. Comme modèle de propagation de la pathologie tau, nous avons utilisé des souris htau exprimant les six isoformes tau en l'absence de tau murin. Étant donné que ces souris ne développent pas de lésions tau de manière spontanée, nous induisons la formation et la propagation de la pathologie tau, chez les souris mâles et femelles, par injection intracérébrale de tau pathologique extrait d'un cerveau atteint de MA. Trois mois après l'induction de la pathologie tau, nous avons évalué les performances cognitives des souris et analysé la propagation de la pathologie tau, ainsi que les signatures protéomiques de l'hippocampe. Nous avons constaté que les souris mâles et femelles développaient des troubles de l'apprentissage spatial après l'induction de la pathologie tau. Il est frappant de constater que la pathologie tau est plus abondante chez les femelles que chez les mâles dans l'hippocampe, dans une position plus postérieure au site d'injection. Notre analyse protéomique a identifié plusieurs protéines exprimées de manière différentielle en présence de lésions tau. Parmi celles-ci, Vmp1 et Alix, qui sont respectivement impliquées dans la formation des autophagosomes et la réparation de la membrane lysosomale, se distinguent. La régulation à la hausse de Vmp1, en particulier chez les femelles, et la régulation à la baisse d'Alix peuvent favoriser l'échappement lysosomal en raison d'une altération de la réparation membranaire, ainsi que la nucléation de la protéine tau naïve en filaments.Dans la deuxième partie, nous avons étudié les effets du traitement par siARN ciblant tau lorsqu'il était commencé simultanément à l'induction de la pathologie tau ou après un certain développement des lésions tau afin de mieux reproduire les conditions au moment où les patients atteints de MA sont diagnostiqués. Après trois mois, l'apprentissage spatial et la pathologie tau ont été évalués. Les performances cognitives ont été rétablies et le développement de la pathologie tau a été réduit lorsque le siARN ciblant tau a été commencé simultanément à l'induction des lésions tau. Néanmoins, le siARN ciblant tau s'est révélé inefficace tant sur les performances cognitives que sur la propagation de la pathologie tau lorsqu'il était administré après un certain développement de la pathologie tau. Par conséquent, le traitement par siARN ciblant tau doit être administré aux premiers stades de la maladie pour obtenir une efficacité thérapeutique sur le développement de la pathologie tau dans la MA. Bien que nos résultats aient montré que le siARN ciblant tau modifiait le déclenchement de la pathologie tau, on ignore encore s'il existe d'autres mécanismes susceptibles d'interférer avec l'efficacité du traitement par siARN ciblant tau aux stades ultérieurs du développement de la pathologie tau et qui pourraient être potentiellement ciblés. De plus, des études futures devraient explorer les effets sur la propagation de la pathologie tau du traitement par siARN ciblant la protéine tau administré de manière chronique ou dans le cadre de traitements combinés.
Alzheimer’s disease (AD) is the most common neurodegenerative disease, and it still lacks curative treatment. Two neuropathological lesions characterize the development of this disease: senile plaques and neurofibrillary tangles (NFTs). Senile plaques consist of extracellular deposits of amyloid peptides, whereas NFTs are intraneuronal lesions composed of tau aggregated into filaments. Six tau isoforms are expressed in the adult human brain. All these isoforms are found in the composition of NFTs. The cognitive decline of AD patients is more strongly correlated with tau pathology than amyloid plaques, suggesting that treatments affecting tau pathology could be beneficial to reduce the symptoms in this neurodegenerative disease. Tau silencing is recently suggested as a promising therapeutic approach to treat AD. However, no study has investigated the effect of tau silencing on tau expression, tau pathology formation, propagation and cognitive deficits in AD or AD preclinical models expressing WT tau proteins. In the project outlined here, we aimed to investigate the effects of tau silencing on tau pathology spreading in hTau mouse model expressing 6 human WT tau isoforms in which tau pathology induction and propagation has been initiated by the intracerebral injection of pathological tau extracted from a human AD brain.The first part of the project focuses on the characterization of tau pathology spreading through the brain of our AD mouse model and the potential molecular mechanism that may be involved in this process. As a model of tau pathology propagation, we used htau mice expressing all six tau isoforms in the absence of murine tau. Given that these mice do not spontaneously develop tau lesions, we induce the formation and propagation of tau pathology, in both male and female mice, by intracerebral injection of pathological tau extracted from AD brain. Three months after the induction of tau pathology, we assessed the cognitive performance of mice, and analysed the spreading of tau pathology, as well as the proteomic signatures of the hippocampus. We found that both male and female mice develop spatial learning impairments upon the induction of tau pathology. Strikingly, tau pathology is more abundant in females compared to males in the hippocampus, in a position more posterior to the site of injection. Our proteomic analysis identified several differentially expressed proteins in the presence of tau lesions. Within them stand out Vmp1 and Alix which are involved in autophagosome formation the reparation of lysosomal membrane, respectively. The upregulation of Vmp1, specifically in females, and downregulation of Alix may promote lysosomal escape due to impairment in membrane repair, as well as nucleation of naive tau protein into filaments.In the second part, we investigated the effects of tau silencing therapy when it started simultaneously with the induction of tau pathology or after some development of tau lesions to better mimic the conditions when AD patients are diagnosed. After three months, spatial learning and tau pathology were assessed. Cognitive performance was rescued, and tau pathology development was reduced when tau silencing started simultaneously with the induction of tau lesions. Nevertheless, Tau siRNA was ineffective on both cognitive performance and tau pathology propagation when administered after some development of tau pathology. Therefore, tau silencing therapy should be administered in early stages of the disease to achieve therapeutic efficacy on the development of tau pathology in AD. Although our findings showed that tau silencing altered the initiation of tau pathology, whether there are other mechanisms that could interfere with the efficiency of tau silencing in latter stages of the development of tau pathology and could be potentially targeted remain unknown. Moreover, future studies should explore the effects on tau pathology propagation of siRNA targeting tau administered chronically or in combined therapies.

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