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Genetic and Metabolic Insights into β Cell Dysfunction in Diabetes

par Tong, Yue
Président du jury Deplus, Rachel
Promoteur Cnop, Miriam
Publication Non publié, 2025-09-30

Thèse de doctorat

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Résumé :

Diabetes affects 1 in 9 people worldwide. Already marked by measurable β cell dysfunction, the prediabetic group doubles, if not more, the pool of dysglycemia population far beyond diagnosed diabetes and highlights the need to understand diverse mechanisms that give rise to hyperglycemia and provide puncture and accurate clinical care. Though etiologies differ, all forms of diabetes converge on hyperglycemia, a late-stage outcome of multiple gradually progressing pathophysiological mechanisms that typically develop over years. There is a lifelong interplay of developmental licensing, inherited susceptibility, and environmental challenges, ultimately converging on the incapacity of pancreatic β cells to produce sufficient insulin to satisfy the requirements of peripheral tissue. This thesis peeled the “onion” layers of β cell susceptibility, combining clinical data, human genetic discovery, advanced disease‑in‑a‑dish models, and multi-omics profiling, tried to answer how specific genetic and/or environmental imbalances determine β cell vulnerability and/or resilience.At the monogenic level, this thesis defines the novel impact of the INS c.16C>T (insulin p.Arg6Cys, R6C) mutation as zygosity-dependent, revealing distinct functional consequences in due to severely impaired preproinsulin translation and translocation in homozygous versus minimal defect buffered by half wildtype allele in heterozygous β cells. Together, these differences shape distinct patients’ clinical presentation. These results highlight the importance of integrative validation and revisit of rare variants. Expanding to the polygenic and oligogenic landscape, the thesis explores how type-2-diabetes-associated causal variants influence β cell function. While the loss of FXYD2 shows limited phenotypic impact under transient stress, the low-frequency protective CCND2 rs76895963[G] variant enhances β cell function and stress resilience, suggesting stage- and context-specific genetic effects. At the developmental and metabolic interface, the work demonstrates that iron availability is a critical, stage-sensitive regulator of β cell development. Early-life deficiency impairs β cell mass and predisposes to diabetes, supported by genetic evidence linking TFRC variants to type 2 diabetes and altered glycemic traits. These studies highlight the spectrum of genetic influence on diabetes—from high-penetrance monogenic mutations to nuanced polygenic contributions—modulated by developmental timing and metabolic context. They emphasize the necessity of tailored, context-aware functional models to unravel mechanisms of disease and guide future research and intervention strategies.Taken together, this thesis: (1) demonstrates that diabetes risk is not determined by a single gene or insult but by the alignment of multiple, stage‑specific stresses that act from fetal life throughout lifetime(2) contributes to a broader understanding of human β cell resistance and/or vulnerability on genetic and environmental loads and highlights the value of context-specific approaches for studying diabetes pathogenesis and potential interventions.

Le diabète touche près d’une personne sur neuf dans le monde. Les sujets prédiabétiques, déjà caractérisés par une altération mesurable de la fonction des cellules β, représentent un réservoir de dysglycémies au moins deux fois plus important que celui des cas diagnostiqués. Cette situation souligne l’importance de mieux comprendre la diversité des mécanismes conduisant à l’hyperglycémie et de développer des stratégies cliniques ciblées et précises. Quelles que soient leurs causes, toutes les formes de diabète aboutissent à l’hyperglycémie, issue tardive de processus physiopathologiques progressifs, souvent étalés sur plusieurs années. Leur évolution résulte d’interactions continues entre facteurs développementaux précoces, prédispositions génétiques et contraintes environnementales, conduisant à terme à l’incapacité des cellules β pancréatiques à produire suffisamment d’insuline pour couvrir les besoins des tissus périphériques.Cette thèse examine de manière approfondie les déterminants de la vulnérabilité des cellules β, en mobilisant données cliniques, analyses génétiques humaines, modèles avancés de « maladie in vitro » et approches multi-omiques, afin de mieux comprendre comment certains déséquilibres génétiques et/ou environnementaux influencent leur résistance ou leur fragilité. Au niveau monogénique, cette thèse caractérise pour la première fois l’impact de la mutation INS c.16C>T (insuline p.Arg6Cys, R6C) en fonction de la zygosité, révélant des conséquences fonctionnelles nettes : altération majeure de la traduction et de la translocation de la préproinsuline chez les homozygotes, contre défaut minimal compensé par un allèle sain chez les hétérozygotes. Ces différences expliquent des présentations cliniques contrastées et rappellent la nécessité de revalider les variants rares par des approches intégratives. Sur le plan polygénique et oligogénique, le travail analyse comment des variants causaux associés au diabète de type 2 modulent la fonction des cellules β. Alors que la perte de FXYD2 n’a qu’un impact limité sous stress transitoire, le variant protecteur rare CCND2 rs76895963[G] augmente la fonction et la résilience au stress des cellules β, soulignant des effets génétiques dépendants du stade et du contexte. À l’interface du développement et du métabolisme, il est montré que la disponibilité en fer constitue un régulateur critique et sensible au stade de développement des cellules β : une carence précoce réduit la masse cellulaire et augmente le risque de diabète, observation corroborée par l’association de variants du gène TFRC avec le diabète de type 2 et des anomalies glycémiques.Dans leur ensemble, ces résultats illustrent la variété des influences génétiques — des mutations monogéniques à forte pénétrance aux effets polygéniques plus subtils — modulées par la temporalité développementale et le contexte métabolique. Ils mettent en avant la nécessité de modèles fonctionnels adaptés au contexte pour décrypter les mécanismes de la maladie et orienter les recherches futures. Cette thèse :(1) montre que le risque de diabète résulte de la combinaison de multiples stress spécifiques à différentes étapes de la vie, de la période fœtale à l’âge adulte ;(2) apporte une vision élargie des mécanismes de résistance ou de vulnérabilité des cellules β humaines face aux contraintes génétiques et environnementales, et souligne l’intérêt d’approches contextualisées pour l’étude de la pathogenèse du diabète et le développement de stratégies d’intervention ciblées.