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Molecular Signatures of Target Tissues in Autoimmune Diseases - Focus on Type 1 Diabetes

par Szymczak, Florian
Président du jury Deplus, Rachel
Promoteur Op De Beeck, Anne
Co-Promoteur Eizirik, Decio L.
Publication Non publié, 2024-04-29

Thèse de doctorat

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Résumé :

EN:The incidence of autoimmune diseases is increasing on a worldwide basis, and the prevalence of some of the most severe autoimmune diseases, namely type 1 diabetes (T1D), systemic lupus erythematosus (SLE), multiple sclerosis (MS), rheumatoid arthritis (RA) and Hashimoto’s thyroiditis (HT) have reached values ranging from 0.5-5% in different regions of the world. There is no cure for these autoimmune diseases. The pathophysiology of these conditions is characterized by the activation of the immune system against self-antigens, which is, in most cases, orchestrated by autoreactive B and T cells that trigger and drive tissue destruction in the context of local inflammation. Importantly, there are several common aspects between these diseases, including at least in part similar predisposing genes, the presence of local inflammation and downstream mechanisms mediating target tissue damage. The course of these diseases is characterized by periods of aggressive autoimmune assaults followed by periods of decreased inflammation and partial recovery of the affected tissues. Endoplasmic reticulum stress, reactive oxygen species and pro-inflammatory cytokines, such as interleukin-1β (IL-1β) and interferons (IFN), are also shared mediators of tissue damage in these pathologies. Despite these common features, autoimmune disorders are traditionally studied independently and with a focus on the immune system rather than on the target tissues. There is increasing evidence that the target tissues of these diseases are not innocent bystanders of the autoimmune attack. Instead, they participate in a deleterious dialogue with the immune system that contributes to their own demise.In this thesis, I demonstrated that key inflammation-induced mechanisms shared between T1D, SLE, MS, RA and HT drive similar molecular signatures at the target tissue level that allowed for the identification of key pathways for which we identified several classes of drugs that could be repurposed for therapy. Furthermore, this comparison enabled me to zero in on a key pathway in T1D, interferon signaling, and to identify a key participant of the inflammatory response in β-cells, NLRC5. We proved that this gene, following exposure of pancreatic human islets to IFNα and expressed in pancreatic islets from patients with T1D, produces a protein that regulates HLA Class I but also antigen-presenting-related genes and chemokines in β-cells. Finally, I participated in the identification of key differences at the gene level between α-like and β-like cells that contribute to understand the survival of α-cells compared to β-cells in T1D.FR:L'incidence des maladies auto-immunes augmente dans le monde entier et la prévalence de certaines des maladies auto-immunes les plus graves, à savoir le diabète de type 1 (T1D), le lupus érythémateux disséminé (LED), la sclérose en plaques (SEP), la polyarthrite rhumatoïde (PR) et la thyroïdite de Hashimoto (HT), a atteint des valeurs comprises entre 0,5 et 5 % dans différentes régions du monde. Ces maladies auto-immunes sont actuellement incurables. La physiopathologie de ces affections se caractérise par l'activation du système immunitaire contre des auto-antigènes, modulée dans la plupart des cas par des cellules B et T auto-réactives qui induisent la destruction des tissus après développement d’une inflammation localisée. Plusieurs mécanismes sont partagés par ces pathologies, notamment les gènes « candidats », la présence d'une inflammation localisée ainsi que des mécanismes en aval qui provoquent des lésions sur les tissus cibles. L'évolution de ces maladies est caractérisée par des périodes de poussées inflammatoires fortes suivies de périodes de rémissions avec un rétablissement partiel des tissus affectés. Le stress du réticulum endoplasmique, les espèces réactives de l'oxygène et les cytokines pro-inflammatoires, telles que l'interleukine-1β (IL-1β) et les interférons (IFN) sont des médiateurs communs des dommages tissulaires dans ces pathologies. Malgré ces similarités, les maladies auto-immunes sont traditionnellement étudiées de manière indépendante, en se concentrant essentiellement sur le système immunitaire plutôt que sur les tissus cibles. Il apparaît cependant de plus en plus évident que les tissus cibles de ces maladies ne sont pas des « spectateurs innocents » lors de l'attaque auto-immune. Au contraire, ces derniers participent à un dialogue délétère avec le système immunitaire qui contribue à leur propre destruction.Dans cette thèse, j'ai démontré que des mécanismes clés, induits par l'inflammation, communs entre le DT1, le LED, la SEP, la PR et l'HT partagent des signatures moléculaires au niveau des tissus cibles. Ceci a permis de caractériser des voies métaboliques communes pour lesquelles nous avons identifié des classes de médicaments qui pourraient être repositionnées à des fins thérapeutiques. En outre, cette comparaison nous a permis de nous concentrer sur une voie clé du DT1, la réponse interféron, et d'identifier un acteur important de la réponse inflammatoire dans les cellules β, NLRC5. Nous avons prouvé que ce gène, induit à la suite de l'exposition d'îlots pancréatiques humains à IFNα et exprimé dans les îlots de patients atteints de DT1, produit une protéine qui régule le CMH de classe I mais également l’expression de gènes liés à la présentation d’antigènes et de chimiokines dans les cellules β. Enfin, j'ai participé à l’identification de différences clés au niveau de l'expression génétique des cellules «α-like» et «β-like» qui contribuent à comprendre les raisons de la survie des cellules α contrairement aux cellules β dans le DT1.