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Origin and function of non-apical mitoses in epithelial-mesenchymal transition during mouse embryo gastrulation

par Despin-Guitard, Evangeline
Président du jury Lybaert, Pascale
Promoteur Migeotte, Isabelle
Publication Non publié, 2024-01-25

Thèse de doctorat

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Résumé :

La transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) est un processus plastique et réversible qui permet à une cellule épithéliale de devenir motile par l’acquisition d’un phénotype mésenchymateux. La gastrulation est un processus développemental menant à la formation des trois feuillets germinatifs nécessaires à l’organogénèse. Ce processus est l’un des premiers impliquant la TEM. Dans l’embryon de souris, la gastrulation se déroule au niveau de la ligne primitive, localisée dans la région postérieure de l’épiblaste. L’épiblaste est un épithélium pseudostratifié dans lequel se produit un phénomène appelé la migration nucléaire interkinétique, qui implique le mouvement des noyaux en fonction de l’avancée dans le cycle cellulaire, les mitoses ayant toujours lieu en position apicale.Par le biais d'observations dynamiques et statiques de la division cellulaire dans l'épiblaste, nous avons démontré que les cellules de la ligne primitive subissent des mitoses plus fréquentes que les autres cellules de l'épiblaste. De plus, tandis que les mitoses sont principalement confinées au pôle apical dans les régions antérieure et postérieure de l'épiblaste, elles peuvent se produire tout le long de l'axe apico-basal dans la région de la ligne primitive.En utilisant le criblage pharmacologique, nous avons pu déterminer que la région de la ligne primitive est soumise à une régulation moins stricte de contractilité du cytosquelette d’actomyosine et de division cellulaire comparée au reste de l’épiblaste. En utilisant un modèle de simulation informatique de la dynamique de l’épiblaste, nous avons pu confirmer que la relaxation du cytosquelette d’actomyosine et l’accélération du temps de cycle observés à la ligne primitive favorisent l’apparition des mitoses non apicales. De plus, les simulations suggèrent un rôle clé pour ces changements de régulation dans la facilitation du positionnement basal des noyaux et l'extrusion basale des cellules dans la région de la ligne primitive lors de la gastrulation chez la souris.En combinant l’utilisation d’outils génétiques avec l’analyse des cribles pharmacologiques effectués in vivo et in vitro dans un modèle 3D synthétique de l’épiblaste, nous avons déterminé que les variations de fréquence et d’emplacement des mitoses dans la région de la ligne primitive n’étaient pas suffisantes pour modifier le patron de spécification du mésoderme.