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Histological growth pattern as a biomarker in patients undergoing surgery for liver metastases

par Bohlok, Ali
Président du jury Moreno, Christophe
Promoteur Donckier De Donceel, Vincent
Co-Promoteur Hendlisz, Alain
Publication Non publié, 2023-06-13

Thèse de doctorat

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Résumé :

La chirurgie reste le seul traitement potentiellement curatif chez les patients porteurs de métastases hépatiques (MH) d’origine colorectale (MHCCR) ou non-colorectale (MHNCR). Cependant, il n’existe actuellement pas de critères permettant de distinguer les patients qui vont bénéficier de la chirurgie de ceux chez qui des MH isolées sont la première manifestation d’une maladie disséminée. En conséquence, la majorité des patients récidive après la chirurgie. La recherche de nouveaux marqueurs permettant de caractériser individuellement le comportement métastatique chez ces patients représente donc un objectif majeur. Pour aborder cette question, nous nous sommes intéressés à des paramètres pouvant refléter le microenvironnement tumoral des MH, comme la captation de glucose (évaluée par FDG/PET scan) et le profil histologique de croissance (PHC).Chez les patients opérés pour MHCCR, nous avons observé des survies globales à 5 et 10 ans de 44.5 et 26%. Dans ces cas, aucun des facteurs de risque traditionnels ne permettait de distinguer les patients ayant bénéficié de la chirurgie (survie sans récidive ≥5 ans ou patients LTS) de ceux chez qui elle avait été inefficace (récidive non résécable <1 an ou patients ER). Dans cette population, nous avons montré que la captation de glucose des MH était plus élevée chez les patients ER, permettant d’établir un nouveau modèle de risque, défini comme le metabolic Clinical Risk Score (mCRS). L’étude du PHC des MHCCR a confirmé l’existence de 2 présentations principales: un profil desmoplastique (PHC-D), dans lequel les MH sont entourées par une réaction fibroblastique et un infiltrat immunitaire, et un profil infiltratif ou de remplacement (PHC-R) dans lequel les cellules cancéreuses infiltrent directement le foie, en l’absence d’infiltrat immunitaire. Chez les patients opérés pour MHCCR, nous avons montré le PHC-D représentait un facteur indépendant de bon pronostic et que la combinaison du mCRS avec le PHC permettait d’améliorer très significativement la prédiction des résultats de la chirurgie. Nous avons également montré que le PHC des MHCCR pouvait dépendre des caractéristiques des tumeurs primitives et qu’il existait une association entre la faible différenciation et la présence de cellules en migration dans les tumeurs colorectales et le développement de MHCCR avec un PHC non desmoplastique. Ces résultats ont été globalement confirmés chez les patients opérés pour MHNCR. Dans ce groupe, les survies globales à 5 et 10 ans étaient de 56 et 27% et aucun des facteurs de risque habituellement considérés ne permettait de distinguer les groupes LTS et ER. Comme dans les MHCCR, nous avons observé la présence de PHC distincts, de type PHD-D ou PHC-R, associé à une valeur pronostique indépendante supérieure à celle de tous les autres facteurs de risques. Enfin, dans une étude regroupant les patients opérés pour MHCCR et MHNCR, nous avons confirmé la valeur pronostique indépendante du PHC, indépendamment de l’origine des tumeurs primitives, suggérant, qu’individuellement, la biologie tumorale et les interactions hôte-cancer jouaient un rôle prédominant.Dans leur ensemble, nos résultats indiquent que la caractérisation du microenvironnement tumoral des MH permet de distinguer des modes de progression métastatique différents. La prédiction de ces paramètres et la compréhension des mécanismes associés à leur développement pourraient permettre d’améliorer l’individualisation du traitement chez les patients porteurs de MH.