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Molecular dissection of brain endothelial barrier function: a cross-species transcriptomic guided approach

par Freitas Vale Germano, Raoul
Président du jury Robaye, Bernard
Promoteur Vanhollebeke, Benoît
Publication Non publié, 2022-10-07

Thèse de doctorat

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Résumé :

Molecular dissection of brain endothelial barrier function: a cross-species transcriptomic-guided approachThe vertebrate brain endothelium ensures central nervous system homeostasis and neuroprotection, by tight control of molecular and cellular transit across the blood-brain-barrier (BBB). However, knowledge on the molecular control of BBB function during development and maintenance remains fragmentary. Identification of novel players in BBB formation relies on transcriptomic analysis, but this approach proved to be limited for the effective selection of genes and pathways to functionally investigate. To meaningfully prioritize candidate regulatory genes, a cross-species comparative transcriptomic analysis was implemented of larval zebrafish with analogous mouse datasets, and human brain endothelial gene expression datasets, allowing the identification of a shared evolutionary conserved genetic blueprint of BBB enriched genes. Novel genetic tools were developed to streamline in vivo investigation of the functional impact of selected genes on BBB integrity. This work uncovered the conserved genetics of the vertebrate BBB, and opens avenues for functional BBB investigation.

Dissection moléculaire de la fonction de la barrière endothéliale cérébrale : une approche inter-espèces guidée par la transcriptomiqueL'endothélium du cerveau des vertébrés assure l'homéostasie et la neuroprotection du système nerveux central, en contrôlant le transit des molécules et des cellules à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE). Cependant, les connaissances sur le contrôle moléculaire de la fonction de la BHE au cours du développement et chez l’adulte, restent fragmentaires. L'identification de nouveaux acteurs dans la formation de la BHE repose sur l'analyse transcriptomique, mais cette approche s'est révélée limitée pour la sélection efficace des gènes et des voies pour l'investigation fonctionnelle. Afin de prioriser les gènes candidats, une analyse comparative du transcriptome de larves de poisson zèbre, des données analogues de la souris, et l'expression génique de l'endothélium du cerveau humain, a été mise en œuvre, permettant l'identification des gènes et de voies de signalisation enrichis au niveau de la BHE à travers l’évolution. Des nouveaux outils génétiques ont été développés pour permettre l'étude in vivo de l'impact fonctionnel des gènes sélectionnés sur l'intégrité de la BHE. Ces travaux ont dévoilé la génétique conservée de la BHE des vertébrés, et ouvrent des voies pour l'étude fonctionnelle de la BHE.