par Di Ruggiero, Elodie 
Président du jury Maenhaut, Carine
Promoteur Wittamer, Valérie
Co-Promoteur Parmentier, Marc
Publication Non publié, 2022-04-21
Président du jury Maenhaut, Carine
Promoteur Wittamer, Valérie
Co-Promoteur Parmentier, Marc
Publication Non publié, 2022-04-21
Thèse de doctorat
| Résumé : | Chemerin, the product of tazarotene-induced gene 2 (TIG2) or retinoid acid receptor responder 2 (RARRES2), was originally identified in our laboratory as the natural ligand of the Chemokine like receptor 1 (CMKLR1), also known as ChemR23 or Chemerin1. This potent chemoattractant factor (for macrophages, dendritic cells and natural killer cells) and adipokine appears to regulate leukocyte trafficking, inflammatory responses, angiogenesis and metabolism. In line with this, chemerin was reported to be implicated in various chronic inflammatory diseases, as well as in obesity and obesity-related diseases, such as type 2 diabetes mellitus and cardiovascular diseases. Furthermore, work performed on murine melanoma models in our group and by others highlighted the tumor-suppressive properties of chemerin in various cancer types, although the precise mechanisms by which chemerin acts on tumor initiation and/or progression is still poorly understood, with conflicting results, especially in melanoma. In this project, we sought to use the unique strengths of the zebrafish model system in combination with state-of-the-art techniques to address this question. In recent years, the zebrafish (Danio rerio) has emerged as a powerful model system for the study of cancer and immune cell biology in ways not possible in other vertebrates. Well established zebrafish cancer models in combination with the availability of various lineage-specific fluorescent transgenic reporter lines, offers unprecedented opportunities for high resolution in vivo analysis of cancer development and the dynamic interactions between tumor cells and the host microenvironment. A detailed characterization of the zebrafish chemerin system and its evolutionary history showed that the chemerin axis is highly conserved across the vertebrate phylum, although we found that zebrafish possesses more chemerin and Cmklr1 genes than mammalian species, due to several sequence duplication events. Subsequently, we generated knockout lines for the chemerin.b1 and b2 genes, the sole duplicates expressed in the skin, and applied to these loss-of-function zebrafish lines genetic BRAF/NRAS-induced melanoma models to evaluate the potential role of chemerin isoforms in tumor development. Finally, we developed new transgenic tools to obtain new insights into the mechanisms by which chemerin modulates the various steps of tumor progression in vivo, from initiation to metastastic dissemination. By complementing ongoing projects in our group using the mouse model, this cross-species approach should provide a synergistic understanding into key mechanisms by which chemerin acts on cancer biology, helping determining whether the chemerin system constitutes an attractive target for therapeutic intervention in humans. |
| La chémérine, produit du gène tazarotene-induced gene 2 (TIG2) ou retinoid acid receptor responder 2 (RARRES2), a été initialement identifiée dans notre laboratoire comme le ligand naturel du récepteur Chemokine like receptor 1 (CMKLR1), également connu sous le nom de ChemR23 ou Chemerin1. Cette puissante molécule chimioattractante (pour les macrophages, cellules dendritiques et cellules tueuses naturelles) et adipokine est décrite comme régulant le trafic des leucocytes, les réponses inflammatoires, l'angiogenèse et le métabolisme. En ligne avec ces fonctions, la chémérine a été rapportée comme étant impliquée dans diverses maladies inflammatoires chroniques, ainsi que dans l'obésité, le diabète de type 2 et les maladies cardiovasculaires. En outre, les travaux réalisés sur des modèles murins de mélanome dans notre groupe et par d'autres ont mis en évidence les propriétés anti-tumorales de la chémérine dans divers types de cancer, bien que les mécanismes précis par lesquels la chémérine agit sur l'initiation et/ou la progression tumorale soient encore mal compris, avec des données contradictoires, en particulier dans le cas du mélanome. Dans ce projet, nous avons cherché à utiliser les atouts uniques du modèle poisson-zèbre, en combinaison avec des techniques de pointe, pour répondre à cette question. Ces dernières années, le poisson-zèbre (Danio rerio) est en effet devenu un modèle puissant pour l'étude du cancer et de la biologie des cellules immunitaires, avec des approches qui ne sont pas possibles chez les autres vertébrés. Des modèles de cancer bien établis chez le poisson-zèbre, combinés à la disponibilité de diverses lignées transgéniques exprimant des rapporteurs fluorescents dans des populations cellulaires spécifiques, offrent des possibilités sans précédent d'analyse in vivo à haute résolution des stades de développement du cancer et des interactions dynamiques entre cellules tumorales et le microenvironnement de l'hôte. Une caractérisation détaillée du système chémérine du poisson-zèbre et de son histoire évolutive a montré que ce système est hautement conservé à travers tout le phylum des vertébrés. Nous avons cependant constaté que le poisson-zèbre possède plus de gènes chémérine et Cmklr1 que les espèces de mammifères, en raison de plusieurs événements de duplication génique. Par la suite, nous avons généré des lignées invalidées pour les gènes codant pour les chémérines b1 et b2, les seuls paralogues exprimées dans la peau, et avons appliqué sur ces lignées de poisson-zèbre « perte de fonction » des modèles génétiques de mélanome induit par BRAF/NRAS pour évaluer le rôle potentiel des isoformes de chémérine sur le développement tumoral. Enfin, nous avons développé de nouveaux outils transgéniques pour mieux comprendre les mécanismes par lesquels la chémérine module les différentes étapes de progression tumorale in vivo, de l'initiation à la dissémination métastatique. En complémentant les projets utilisant le modèle murin en cours dans notre groupe, cette approche inter-espèces devrait fournir une compréhension synergique des mécanismes clés par lesquels la chémérine agit sur la biologie du cancer, contribuant ainsi à déterminer si la chémérine constitue une cible attractive pour une intervention thérapeutique chez l'homme. |
