par Doyen, Virginie
Président du jury Braun, Michel Y
Promoteur Michel, Olivier
Co-Promoteur Corazza, Francis
Publication Non publié, 2021-08-30
Thèse de doctorat
Résumé : Les maladies allergiques ont fortement augmenté dans les pays industrialisés depuis les années qui ont suivi la 1ère guerre mondiale. Parmi les hypothèses proposées celle de l’implémentation de l’hygiène dans l’environnement urbain et ses conséquences sur l’exposition aux agents pathogènes a été bien documentée. Comparé à la vie rurale, l’environnement urbain entraine une exposition plus faible aux microbes et à leurs constituants moléculaires tels que les endotoxines et quasi nulle aux parasites intestinaux tels que les helminthes. Au contraire, l’exposition aux allergènes de l’environnement domestique est plus importante.Dans ce travail nous avons investigué certains aspects de la réponse inflammatoire induite par les endotoxines (une molécule pro-inflammatoires des bactéries Gram négatives) et immunitaire associée aux helminthes.1/ L'exposition chronique à l'endotoxine inhalée produit des effets paradoxaux : une protection contre le développement d'allergies IgE-médiées, d'une part, et une réaction inflammatoire des voies aériennes, d'autre part. Comme les régions de la déposition bronchique et alvéolaire pourraient jouer un rôle dans ce processus, nous avons évalué la réponse inflammatoire locale et systémique après exposition à de l'endotoxine par inhalation d'aérosols de particules de dimensions différentes. Les résultats montrent une relation entre la déposition au niveau pulmonaire et l’amplitude de la réponse inflammatoire systémique.2/ Les infections parasitaires ont une relation complexe avec les maladies allergiques. Ces deux pathologies se caractérisent par une réponse immunitaire de type Th2 (impliquant éosinophiles, immunoglobulines E (IgE), interleukine (IL)-4, IL-13,IL-5, …). Cependant, certaines helminthiases protègent des maladies allergiques. Dans cette seconde partie du travail, nous avons étudié la réponse immune induite par une infection chronique par ankylostomes chez l’humain et son évolution après traitement de l’infection. Nous confirmons que la réponse immune au cours de l’infection à ankylostome est caractérisée par une augmentation des cellules T régulatrices (Treg), qui contrôlent l’amplitude de la réponse immune aux helminthes mais montrons pour la première fois que ces Treg ont un phénotype naïf et fortement immuno-suppresseur. Deux semaines après traitement de l’infection on observait également une réponse inflammatoire caractérisée par une majoration de l’IL-6 mais aussi de l’IL-4, cytokine Th2 qui joue un rôle majeur dans la production d’IgE. Ces réponses conjointes (diminution des Treg et réponse inflammatoire de type Th2) pourraient constituer une base physiopathologique pouvant expliquer l’augmentation de la prévalence des sensibilisations allergiques après traitement d’une helminthiase. Nous montrons également que l’infection par helminthes s’accompagne d’une production d’IgE reconnaissant de nombreux allergènes dont les acariens de la poussière de maison, un des allergènes respiratoires les plus fréquents et fortement inducteur d’asthme. Le mécanisme expliquant la production de ces IgE spécifiques des acariens n’est pas connu. Il pourrait s’agir d’une production polyclonale, par présentation facilitée par les IgE ou par réactivité croisée avec des antigènes parasitaires. Ces IgE n’induisaient ni sensibilisation cutanée (tests allergiques cutanés positifs), ni symptomatologie clinique et n’étaient pas capables d’induire de dégranulation des mastocytes in vitro après stimulation allergénique. Par ailleurs, ces IgE spécifiques ne reconnaissaient ni les allergènes majeurs ni des déterminants carbohydrates de type N-glycan.En conclusion, notre travail de thèse met en lumière des mécanismes potentiels par lesquels l’exposition aux agents microbiens environnementaux peut moduler les réponses immunes et protègent potentiellement des maladies allergiques.

Documents en relation

DI-fusion