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Etude des variants génétiques des déficits immuns primaires et des formes ethniques dans l’architecture génétique des maladies inflammatoires du tube digestif

par Amininejad, Leila
Président du jury Maenhaut, Carine
Promoteur Franchimont, Denis
Publication Non publié, 2019-11-21

Thèse de doctorat

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Résumé :

La majeure partie de l'héritabilité des maladies inflammatoires des intestins (MICI) comprenant essentiellement la maladie de Crohn (MC) et la rectocolite ulcéro-hémorragique (RCUH) reste manquante. A côté des formes classiques de MICI polygéniques, un nombre croissant de maladies rares monogéniques avec un syndrome d’immunodéficience primaire innée ou acquise (ou Primary Immune Deficiency (PID) disorders) et un tableau clinique de maladie inflammatoire gastro-intestinale semblable aux MICI ont été identifiées au cours de ces dernières années. Les gènes mutés au sein de ces PID pourraient contenir des variants rares associés aux MICI dont l'identification aurait échappé aux études d'association du génome (GWAS) et qui pourraient être détectés avec le séquençage à haut débit. Nous avons sélectionné 23 gènes candidats associés à dix maladies monogéniques avec manifestations gastro-intestinales inflammatoires ressemblant aux MICI et avons évalué la contribution éventuelle de ces gènes à la prédisposition héréditaire à développer une MC via d'une part une étude d'association sur base des données de génotypage de 17000 patients atteints de MC issus des GWAS de l'IIBDGC et d'autre part, via une étude de séquençage à haut débit au sein d'une cohorte de 2390 patients atteints de MC. Nous avons identifié 4 nouveaux variants du gène XIAP qui sont associés chez les patients porteurs de la mutation, à un défaut d'activation de la voie de NOD2 après stimulation par le muramyl dipeptide (MDP). En complément à l'étude des formes monogéniques de MICI, les formes non européennes peuvent également constituer une source de données à exploiter pour pallier à l'héritabilité manquante. En effet, la plupart des GWAS ont été effectuées au sein de populations d'origine européenne. Or en combinant plusieurs groupes ethniques, il est possible d'identifier de nouveaux loci de susceptibilité tel qu'on a pu l'observer dans la première étude trans-éthnique réalisée au sein de patients atteints de MICI. Très peu d'études génétiques ont été réalisées au sein de la population d'origine marocaine qui est la population non européenne la plus prépondérante en Belgique. Nous avons entrepris une étude d'association sur des puces de génotypage de type Immunochip au sein d'une population de 306 patients d'origine marocaine atteints de MICI, se focalisant sur les 163 variants communs de susceptibilité connus dans les MICI lorsque l'étude a été débutée. L'étude a identifié une association significative aux MICI pour dix loci notamment au sein des gènes tels que IL23R, JAK2, CARD9 ou CCR6. Ces associations sont nouvelles et n'ont pas été étudiées ou confirmées dans les précédentes études faites au sein de patients d'origine marocaine atteints de MICI.