Résumé : L’Ataxie de Friedreich (AF) est une pathologie à hérédité autosomique récessive caractérisée par des troubles neurologiques progressifs (atteinte des neurones cérébelleux et des neurones sensoriels primaires (PSN, Primary Sensory Neurons), une hypertrophie cardiaque et un risque élevé de diabète. La cause la plus fréquente de cette maladie est la présence d’une hyperexpansion homozygote de triplets nucléotidiques GAA au sein du premier intron du gène de la frataxine (FXN), qui code pour une petite protéine mitochondriale, la frataxine. Cette expansion GAA induit la formation de structures secondaires de l’ADN ainsi que la formation d’hétérochromatine, provoquant une diminution de la transcription du gène FXN. Plusieurs modèles cellulaires et animaux AF ont été développés sans toutefois reproduire l’ensemble des caractéristiques génétiques, épigénétiques et biochimiques de la maladie retrouvé chez le patient AF, à savoir la présence d’une hyperexpansion GAA, au sein du premier intron du gène FXN, accompagnée de la répression du gène FXN conduisant à la diminution de l’expression de la protéine frataxine. Dans la première partie du projet, nous avons généré deux modèles cellulaires, les cellules corticales et les neurones sensoriels primaires dérivés des cellules souches pluripotentes induites (iPSC), générées à partir de biopsies de peau de patients AF. Ces deux modèles cellulaires AF présentent les caractéristiques génétiques, épigénétiques et biochimiques décrites chez les patients AF. D’un point de vue biochimique, nous avons montré que le déficit en frataxine induit une perturbation de l’homéostasie du fer avec un déficit de la biosynthèse des centres [Fe-S] et de l’expression des protéines [Fe-S], qui jouent un rôle au sein de la chaine respiratoire mitochondriale et du cycle de Krebs. De plus, le déficit en frataxine entraine la perturbation des voies antioxydantes sensibilisant les cellules AF au stress oxydatif. Nous avons aussi montré que les cellules corticales AF présentent une sensibilité à l’apoptose pouvant être prévenu par un traitement par la forskoline. Enfin, nous avons étudié l’implication éventuelle de mTOR dans la pathogénèse de l’AF au sein des cellules corticales. Les résultats obtenus n’ont pas permis d’attribuer les désordres de l’homéostasie du fer et du métabolisme lipidique observés au sein des cellules corticales AF, au seul déséquilibre de mTORC1, mais sans doute à la déficience en frataxine elle-même. Ces données font de ces deux modèles cellulaires, dérivés des iPSC, des modèles fiables et robustes dans l’étude de l’AF. Dans la seconde partie du projet, nous avons étudié le potentiel effet thérapeutique d’analogues des incrétines ([D-Ala2]-GIP et exendin-4) et de deux générations d’inhibiteurs des HDAC (iHDAC 109 et iHDAC 69, 71 et 89) sur le niveau d’expression de la frataxine, l’homéostasie du fer, le métabolisme protéique et lipidique ainsi que le stress oxydatif, au sein des cellules corticales AF, des PSN AF et de deux modèles murins de l’AF (les souris Knock-In homozygotes (KIKI) et les souris BAC transgéniques). La nouvelle génération d’iHDAC (69, 71 et 89), se distingue du composé 109 par leur capacité supérieure à traverser la barrière hématoencéphalique et leur courte durée de vie prévenant ainsi l’accumulation du composé cardio-toxique au sein de l’organisme. Nous avons observé que l’ensemble des traitements testé dans ce projet, a eu pour effet d’augmenter l’expression de la frataxine et de restaurer l’homéostasie du fer au sein des cellules corticales AF. De la même façon, l’expression de la frataxine a été augmentée suite à l’administration du composé 109 au sein des PSN AF. De plus, nous avons mis en évidence un effet thérapeutique du composé 89 sur le stress oxydatif et le métabolisme lipidique et protéique, au sein des cellules corticales AF. Néanmoins, étant donné l’absence d’un phénotype biochimique de l’AF clair, au sein des deux modèles murins de l’AF utilisés dans cette étude, nous n’avons pas pu étendre l’efficacité des nouveaux iHDAC (69, 71 et 89) au sein de ces deux modèles murins de l’AF. Néanmoins, les résultats obtenus au sein des cellules corticales AF, sur l’induction de l’expression de la frataxine par des analogues des incrétines et par la nouvelle génération des iHDAC, font de ces molécules de nouvelles approches prometteuses dans l’intervention thérapeutique chez les patients AF.