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Rôle de la protéine G protein-regulated inducer of neurite outgrowth 3 (GPRIN3), fortement exprimée dans le striatum, dans le contrôle moteur et les phénomènes de motivation

par Karadurmus, Deniz
Président du jury Langer, Ingrid
Promoteur Schiffmann, Serge N.
Co-Promoteur de Kerchove d'Exaerde, Alban
Publication Non publié, 2018-02-28

Thèse de doctorat

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Résumé :

Le striatum est composé principalement de neurones épineux de taille moyenne, subdivisés en neurones striatopallidaux et striatonigraux en fonction de leurs projections et de leur expression en récepteurs et neuropeptides. Ces deux populations neuronales sont respectivement à l’origine des voies indirecte (ou inhibitrice) et directe (ou activatrice) des noyaux de la base, présentant des effets opposés à la fois au niveau moteur et motivationnel. Ces deux voies sont également différemment affectées dans différentes pathologies des noyaux de la base, telles que les maladies de Huntington et de Parkinson et les addictions. Les mécanismes moléculaires et cellulaires de régulation des neurones STP et STN ne sont cependant pas encore pleinement compris. Dès lors, l’identification et l’étude de la fonction de gènes spécifiques de l’une ou l’autre de ces sous-populations pourraient constituer une étape importante vers une meilleure compréhension de leur fonctionnement. Dans cette optique, notre laboratoire a précédemment réalisé une étude comparative des profils d’expression de chacune des sous-populations striatales par microarray. Parmi les gènes potentiellement inégalement exprimés dans les neurones STP et STN, nous avons identifié GPRIN3, un membre de la famille G Protein-Regulated Inducer of Neurite outgrowth (GPRIN), comme étant une cible intéressante. Cette famille, bien qu’encore très peu caractérisée, interagit en effet avec les sous-unités Gαi/o des protéines G et joue par conséquent un rôle régulateur sur la fonction et la voie de signalisation de certains GPCRs, tels que le récepteur μ opioïde. De plus, contrairement aux autres membres de la famille GPRIN, nos résultats de microarray suggèrent également un niveau d’expression élevé de GPRIN3 dans les neurones striataux chez l’adulte. Etant donné le rôle crucial des GPCRs au niveau du striatum et plus particulièrement dans le comportement différentiel des neurones STP et STN, GPRIN3 pourrait dès lors constituer un élément important dans le fonctionnement des neurones striataux. Ce travail s'est par conséquent axé sur l’élucidation du rôle de GPRIN3 dans les fonctions striatales. Dans ce but, nous avons dans un premier temps établi le profil d'expression de GPRIN3 chez la souris, au niveau du cerveau adulte et lors de l'embryogénèse. Ceci nous a permis de confirmer, chez l'adulte, l'expression majoritairement striatale de GPRIN3, et l'expression préférentielle dans les neurones STP. Nous avons également généré différents vecteurs d'expression de la protéine GPRIN3 et établi sa localisation subcellulaire en lignée HEK293T. La génération et la caractérisation d'un modèle d'invalidation constitutive ainsi que d'un modèle de répression par interférence ARN ont par la suite mis en évidence une implication, directe ou indirecte, de GPRIN3 dans la régulation fine de la signalisation du D2R. En effet, nous avons montré une modification des comportements liés à la motivation et à la réponse à la cocaïne ainsi qu’une altération de l’état de phosphorylation de DARPP32 et de la réponse à l’halopéridol dans le modèle d’invalidation constitutive. De plus, la réponse au quinpirole est également modifiée dans les deux modèles testés. Pris dans leur ensemble, ces résultats suggèrent dès lors une altération de la voie de signalisation du D2R en l’absence de GPRIN3 fonctionnel. En outre, les neurones STP dépourvus de GPRIN3 fonctionnel présentent des modifications de leur morphologie et de leurs propriétés électrophysiologiques. En conclusion, ce travail de thèse a permis d’apporter les premières pistes quant à la fonction de GPRIN3, une protéine totalement méconnue, dans le striatum, de par la création de modèles d’invalidation constitutive et de répression Cre-dépendante de cette protéine. Divers outils moléculaires ont également été générés et pourront être utilisés dans la suite de la caractérisation des fonctions de GPRIN3.