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Contribution à la description phénotypique du syndrôme d'antidiurese inappropriée nephrogénique et à l'étude de la morbidité: Mortalité de l'hyponatrémie

par Vandergheynst, Frederic
Président du jury Le Moine, Alain
Promoteur Decaux, Guy
Publication Non publié, 2016-06-01

Thèse de doctorat

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Résumé :

La première partie de ce travail porte sur la description phénotypique du syndrome d’antidiurèse inappropriée néphrogénique associé à la mutation faux-sens R137C du gène (situé sur le chromosome X) codant pour le récepteur V2 à l’arginine vasopressine (AVPR2), conférant une activité constitutive au récepteur muté. Nous avons identifié deux familles porteuses de cette mutation R137C - AVPR2 et avons décrit de nouveaux aspects phénotypiques, en particulier le fait que la maladie puisse s’exprimer aussi bien chez les patients masculins hémizygotes que chez les patientes féminines hémizygotes. L’âge au diagnostic variait dans notre série de 23 jours à 74 ans. La seule patiente de notre série de 10 sujets ne présentant pas de défaut d’élimination de l’eau s’est avérée bénéficier d’un biais d’inactivation du chromosome X avec inactivation préférentielle de l’allèle muté. In vitro, le R137C - AVPR2 est résistant à son agoniste (AVP) et à un agoniste inverse du récepteur sauvage, le satavaptan. Nous avons étudié chez trois patients la sensibilité à un agoniste synthétique - la 1-déamino-8d-arginine vasopressine - du R137C - AVPR2 au niveau de ses sites physiologiques d’expression, les cellules principales du tube collecteur rénal et les cellules endothéliales vasculaires et avons ainsi pu confirmer in vivo la résistance à l’agoniste observée in vitro. La résistance aux vaptans s’est également confirmée chez le patient index de notre série. Le traitement par restriction hydrique associé ou non à une diurèse osmotique par administration d’urée était à la fois bien toléré et efficace, chez nos patients ainsi que dans les cas de la littérature.La deuxième partie du travail consiste en une contribution à l’étude de la morbidité-mortalité de l’hyponatrémie. Au sein d’une cohorte multicentrique de plus de 13 000 patients de Soins Intensifs (SI), nous avons montré que les dysnatrémies aux SI constituaient un facteur prédictif indépendant de mortalité hospitalière accrue, quel que soit le niveau d’hypo ou d’hypernatrémie et quel que soit le moment où cette dysnatrémie a été documentée (à l’admission ou pendant le séjour SI). La relation entre la sévérité de l’hyponatrémie - hypernatrémie et la mortalité hospitalière suit une courbe en U. L’hyponatrémie s’est également avérée être un facteur prédictif indépendant de mortalité hospitalière dans notre série monocentrique de patients du service des Urgences, dont l’originalité réside dans le design cas-contrôle. Outre la mortalité hospitalière, l’analyse multivariée révélait également que l’hyponatrémie était associée de façon indépendante avec les tumeurs solides. Par rapport à la controverse sur la réalité d’un lien causal dans l’association hyponatrémie - mortalité, l’impact neurologique au sens large du terme de l’hyponatrémie a suscité ces dernières années un intérêt dans la littérature, en particulier l’incidence des chutes. Dans ce cadre, nous avons abordé pour la première fois de façon prospective l’impact de l’hyponatrémie sur le système nerveux périphérique, en évaluant différents paramètres chez des patients hyponatrémiques - présentant pour la plupart un SIADH - avant et après la correction de la natrémie. L’hyponatrémie modérée n’a pas d’impact sur la force musculaire mais bien sur le timed up-and-go test, test corrélé à l’incidence des chutes chez les patients âgés. Enfin, l’hyponatrémie profonde a un impact sur les vitesses de conduction nerveuse et la latence de l’onde F. En termes de perspectives, ces observations renforcent le concept qu’une étude prospective interventionnelle est nécessaire dans l’étude de la relation hyponatrémie - mortalité.