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Détermination des mécanismes moléculaires impliqués dans la répression médiée par UHRF1 de la transactivation du promoteur HTLV-1 par Tax

par Peeters, Karim
Président du jury Vanmelderen, Laurence
Promoteur Van Lint, Carine
Publication Non publié, 2024-06-24

Mémoire

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Résumé :

FR Le HTLV-1 (Human T-lymphotropic Virus type 1) est un rétrovirus oncogène caractérisé par une répression de la transcription sens empêchant la production de nouveaux virus, permettant donc au virus d’échapper au système immunitaire et d’induire le développement des maladies associées. Cependant, une expression intermittente du LTR5’ (Longue répétition terminale 5’) permet à la protéine virale Tax, oncogène et transactivatrice du LTR5’, d'être produite. Des travaux au sein du laboratoire d’accueil ont permis de mettre en évidence la protéine cellulaire UHRF1 (Ubiquin-like with PHD and RING Finger domains 1) comme capable de réprimer la transactivation du LTR5’ médiée par Tax. Dans le cadre de ce mémoire, nous nous sommes focalisés sur la détermination des mécanismes moléculaires impliqués dans cette répression. Nous avons montré par des expériences de transfections transitoires de cellules HEK293T que UHRF1 avait un impact tant sur les transcrits de Tax. Nous avons également montré que cet effet n’était pas lié au promoteur CMV utilisé dans le vecteur d’expression de Tax. Enfin, nous avons montré que UHRF1 semblait mener à la dégradation des protéines de Tax. Bien que les résultats obtenus au cours de ce mémoire doivent être confirmés dans des modèles physiologiquement plus relevant, ce mémoire indique déjà que UHRF1 pourrait constituer une cible thérapeutique prometteuse.EN HTLV-1 is an oncogenic retrovirus characterized by repression of the sense transcription, impairing the production of new virus, allowing the virus to evade immune responses and to induce the development of associated diseases. However, intermittent expression of the 5’LTR enables the production of Tax, a viral oncogenic and 5'LTR transactivating protein. Recent research in the host laboratory has identified the cellular factor UHRF1 as being capable of repressing Tax-mediated 5’LTR transactivation. This master’s thesis focused on elucidating the molecular mechanisms underlying this repression. Through transient transfection in HEK293T cells, we demonstrated that UHRF1 affects Tax at the transcript levels. We also showed that this effect was independent of the CMV promoter controlling the expression of Tax in the expression vector. Finally, we showed that UHRF1 seems to induce the degradation of Tax proteins. Although the results of this master’s thesis require validation in more physiological models, they suggest that UHRF1 could serve as a promising therapeutic target.