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Implication du facteur de transcription cellulaire UHRF1 dans la régulation transcriptionnelle du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1)

par Gillard, Chloé
Président du jury Flahaut, Sigrid
Promoteur Van Lint, Carine
Publication Non publié, 2023-01-09

Mémoire

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Résumé :

Le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) persiste en raison de l’existence de réservoirs latents, lesquels constituent l’obstacle majeur à son éradication. La latence du VIH-1 est contrôlée par une multitude de mécanismes moléculaires agissant au niveau transcriptionnel, post-transcriptionnel et épigénétique. Une meilleure compréhension de ces mécanismes par l’identification des facteurs impliqués dans l’établissement et le maintien de la latence du VIH-1 sont essentiels à l’obtention de nouvelles cibles et stratégies thérapeutiques visant à l’éradication du virus. Dans ce contexte, notre laboratoire a démontré pour la première fois l’implication du facteur cellulaire UHRF1 dans la latence épigénétique du VIH-1 (Verdikt et al.,2022). Par la suite, le laboratoire d’accueil a investigué l’implication d’une activité répressive d’UHRF1 indépendante de la méthylation du promoteur viral. En effet, notre laboratoire a démontré qu’UHRF1 est capable de réprimer la transcription du VIH-1 en absence de méthylation au niveau de ce promoteur. Parallèlement, Liang et ses collègues ont rapporté un rôle répresseur d’UHRF1 sur la transcription du VIH-1 qui impliquerait la dégradation de la protéine virale Tat, médiée par l’activité E3-ubiquitine ligase d’UHRF1 (Liang et al., 2021). Ce mémoire a pour but d’investiguer différents aspects de la répression transcriptionnelle du VIH-1 médiée par UHRF1, indépendamment de sa fonction épigénétique. Tout d’abord, nous n’avons pas pu confirmer la dégradation de la protéine Tat par l’activité E3-Ubiquitine Ligase d’UHRF1 laissant en questionnement les mécanismes par lequel UHRF1 pourrait agir. Nous avons émis l’hypothèse que la protéine UHRF1 pourrait agir sur différents partenaires de Tat, tels que le complexe P-TEFb ou encore p300. Ensemble, nos résultats mettent en lumière un effet répresseur d’UHRF1 sur l’initiation et l’élongation de la transcription du VIH-1 en déstabilisant des partenaires importants du transactivateur viral Tat, à savoir (1) la sous-unité catalytique du complexe P-TEFb, CDK9 et (2) l’histone acétyle- transférase p300. En plus des partenaires protéiques de la protéine Tat, UHRF1 est connu pour interagir avec un large panel de protéines. Notre laboratoire a identifié pour la première fois une interaction in vivo entre UHRF1 et le facteur cellulaire Yin Yang 1 (YY1). De manière intéressante, YY1 est connu dans la littérature comme un répresseur transcriptionnel du VIH- 1 en conditions de latence (Coull et al.,2000). Cependant, Chang et ses collègues ont quant à eux identifié une activité positive de YY1 sur la régulation transcriptionnelle du VIH-1. En accord avec cette publication, nous avons également observé une augmentation de la transcription du VIH-1 en présence d’une surexpression de YY1. Cependant, l’ajout d’UHRF1 réduit de manière importante cette activation du promoteur LTR 5’. Dans ce cadre, nous avons montré que bien que le domaine RING d’UHRF1 semble être important pour son interaction avec, aucun des cinq domaines ne semble essentiel à l’activité répressive de UHRF1, et ce en présence ou en absence de YY1. Au vu de la littérature, de nos résultats et de la fonction double de YY1 – répresseur/activateur– nous avons émis l’hypothèse selon laquelle en condition de latence, YY1 pourrait s’associer à d’autres protéines, telles qu’UHRF1, pour réprimer la transcription du VIH-1. Par ailleurs, en condition productive, YY1 s’associerait à d’autres régulateurs positifs, tels que p300, pour favoriser l’activité du promoteur LTR 5’. Dans ce contexte, l’interaction entre UHRF1 et YY1 viendrait probablement perturber le complexe « YY1-p300 » compte tenu de l’effet délétère de la protéine UHRF1 sur la stabilité protéique de p300.Ensemble, nos résultats contribuent à une meilleure compréhension des mécanismes complexes impliqués dans la latence du VIH-1, qui, à terme permettrait de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à l’éradication du VIH-1.