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Maternal imprinting of the neonatal immune system through IgG transfer and microbial regulation

par Pauwels, Jeanne
Président du jury Corazza, Francis
Promoteur Flamand, Véronique
Publication Non publié, 2026-07-15

Thèse de doctorat

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Résumé :

The high susceptibility of young infants to infection is closely associated with the immaturity of their immune system and the immune constraints specific to early life. This developmental stage is widely recognized as a critical window of immune imprinting, during which environmental exposures can exert long-term effects on immune function in adulthood. While it is well established that the neonatal immune system is permissive to microbial and maternal-derived instructions, the molecular mechanisms underlying those interactions are not well understood. This thesis investigates how maternal microbial signals and maternal antibodies contribute to the shaping of early-life immunity. More specifically, we sought to characterize their combined impact on the functional programming of neonatal conventional dendritic cells type 1 (cDC1), using a murine model of maternal probiotic supplementation and maternal immunization.In the first part of this work, we explore how maternal microbial signals, particularly those induced by probiotic supplementation, influence neonatal immune responses. We demonstrate that maternal administration of Lacticaseibacillus rhamnosus or Bifidobacterium animalis subsp. lactis during gestation and breastfeeding increases the maternal transfer of IgG via FcRn upregulation in the neonatal gut. Importantly, this increase in maternal IgG is linked to the systemic production of TNF from myeloid cells, which is required for the expansion and differentiation of neonatal cDC1 in the spleen. Single-cell transcriptomic analysis further reveals that FcRn expression, and indirectly maternal IgG transfer, regulates the functional programming of neonatal cDC1, as the absence of IgG promotes type I interferon program while limiting antigen-presentation signatures. Consistent with this, maternal IgG promotes Fc-dependent internalization and cross-presentation of antigens as immune complexes by cDC1. Finally, we show that maternal probiotic supplementation enhances maternal vaccine efficacy and confers protection to neonates against influenza infection by increasing the transfer of pathogen-specific antibodies.In the second part, we aim to characterize the interaction between maternal IgGs and neonatal cDC1s, particularly how they influence their ability to cross-present antigens. We discovered a small window of time after birth, during which neonatal cDC1s express high levels of FcRs, which allows them to interact with maternal IgGs. This developmental feature allows neonatal cDC1s to cross-present IgG-bound antigens more efficiently than their adult counterpart. Understanding how FcRs expression and signaling regulate neonatal cDC1 function is particularly relevant for strategies aiming to enhance antigen presentation and vaccine-induced protection during early life.Overall, this work demonstrates that maternal probiotic supplementation shapes neonatal immune development by modulating the transfer of maternal IgG. We further characterize the intrinsic ability of neonatal cDC1s to interact with maternal IgGs through Fc-receptors and how it regulates cross-presentation. These findings highlight the potential mechanisms by which maternal antibodies can influence neonatal immunity and provide a rationale for the use of probiotics in translational strategies such as maternal immunization to enhance early life immunity.

La forte susceptibilité des jeunes nourrissons aux infections est étroitement liée à l’immaturité de leur système immunitaire ainsi qu’aux contraintes immunitaires propres au début de la vie. Cette période du développement est largement reconnue comme une fenêtre critique d’empreinte immunitaire, au cours de laquelle les expositions environnementales peuvent exercer des effets durables sur la fonction immunitaire à l’âge adulte. Bien qu’il soit établi que le système immunitaire néonatal est réceptif aux signaux d’origine microbienne et maternelle, les mécanismes moléculaires qui sous-tendent ces interactions restent encore mal compris. Cette thèse étudie la manière dont les signaux microbiens maternels et les anticorps maternels contribuent à façonner l’immunité au début de la vie. Plus précisément, nous avons cherché à caractériser leur impact combiné sur la programmation fonctionnelle des cellules dendritiques conventionnelles de type 1 (cDC1) néonatales, à l’aide d’un modèle murin associant supplémentation maternelle en probiotiques et immunisation maternelle.Dans la première partie de ce travail, nous étudions la manière dont les signaux microbiens maternels, en particulier ceux induits par une supplémentation en probiotiques, influencent les réponses immunitaires néonatales. Nous montrons que l’administration maternelle de *Lacticaseibacillus rhamnosus* ou de *Bifidobacterium animalis* subsp. *lactis* pendant la gestation et l’allaitement augmente le transfert maternel d’IgG grâce à une surexpression du récepteur FcRn dans l’intestin néonatal. De manière importante, cette augmentation des IgG maternelles est associée à la production systémique de TNF par les cellules myéloïdes, laquelle est nécessaire à l’expansion et à la différenciation des cDC1 néonatales dans la rate. L’analyse transcriptomique en cellule unique révèle également que l’expression de FcRn, et indirectement le transfert des IgG maternelles, régule la programmation fonctionnelle des cDC1 néonatales, l’absence d’IgG favorisant un programme d’interféron de type I tout en limitant les signatures associées à la présentation antigénique. En accord avec ces résultats, les IgG maternelles favorisent l’internalisation dépendante des récepteurs Fc ainsi que la présentation croisée, par les cDC1, d’antigènes sous forme de complexes immuns. Enfin, nous montrons que la supplémentation maternelle en probiotiques améliore l’efficacité de la vaccination maternelle et protège les nouveau-nés contre l’infection grippale en augmentant le transfert d’anticorps spécifiques du pathogène.Dans la deuxième partie, nous cherchons à caractériser l’interaction entre les IgG maternelles et les cDC1 néonatales, notamment la manière dont cette interaction influence leur capacité à assurer la présentation croisée des antigènes. Nous avons identifié une courte fenêtre temporelle après la naissance au cours de laquelle les cDC1 néonatales expriment des niveaux élevés de récepteurs Fcγ (FcγR), ce qui leur permet d’interagir avec les IgG maternelles. Cette caractéristique développementale permet aux cDC1 néonatales d’assurer la présentation croisée des antigènes liés aux IgG plus efficacement que leurs homologues adultes. Comprendre comment l’expression et la signalisation des FcγR régulent la fonction des cDC1 néonatales présente un intérêt particulier pour le développement de stratégies visant à renforcer la présentation antigénique et la protection induite par la vaccination au début de la vie.Dans l’ensemble, ce travail démontre que la supplémentation maternelle en probiotiques façonne le développement immunitaire néonatal en modulant le transfert des IgG maternelles. Nous caractérisons également la capacité intrinsèque des cDC1 néonatales à interagir avec les IgG maternelles par l’intermédiaire des récepteurs Fc, ainsi que la manière dont cette interaction régule la présentation croisée. Ces résultats mettent en évidence des mécanismes potentiels par lesquels les anticorps maternels peuvent influencer l’immunité néonatale et fournissent un fondement rationnel à l’utilisation des probiotiques dans des stratégies translationnelles, telles que l’immunisation maternelle, afin de renforcer l’immunité au début de la vie.