par Dreidi, Hacène 
Président du jury Vanhamme, Luc
Promoteur Andris, Fabienne
Publication Non publié, 2026-03-20
Président du jury Vanhamme, Luc
Promoteur Andris, Fabienne
Publication Non publié, 2026-03-20
Thèse de doctorat
| Résumé : | Les lymphocytes T CD8 jouent un rôle central dans la surveillance antitumorale, mais leur efficacité est limitéedans le cancer, notamment chez les patients atteints de carcinome hépatocellulaire (HCC), en raison d’un étatde dysfonctionnement (appelé exhaustion), caractérisé par une perte progressive des fonctions effectrices, dela capacité proliférative et par l’expression accrue de récepteurs inhibiteurs.Le facteur de transcription Eomes apparaît comme un régulateur clé de la destinée des LT CD8 intra-tumoraux: des niveaux modérés favorisent des programmes de mémoire, tandis qu’une surexpression est associée àl’acquisition de traits d’exhaustion. Les mécanismes moléculaires reliant l’intensité du signal TCR à larégulation du destin des LT CD8 par Eomes, ainsi que la balance entre cellules mémoire résidentes (Trm) etcellules épuisées (Tex) - particulièrement cruciale dans le pronostic de l’HCC - restent encore partiellementélucidés.Afin d’explorer ces questions, nous avons adapté un modèle murin d’HCC basé sur l’injectionhydrodynamique de plasmides codant pour des oncogènes et l’ovalbumine comme antigène associé à latumeur (OVA), dans des souris CD3-/- (dépourvues de LT). L’utilisation de séquences mutées de l’OVA,combinée au transfert de lymphocytes OT-I spécifiques, a permis de moduler in situ l’intensité du signal TCRet de suivre avec précision la différenciation des cellules CD8 en fonction de l’affinité de l’antigène reconnu.Dans une première partie, nos travaux ont montré qu’un signal TCR de haute affinité est indispensable pourl’engagement vers les voies effectrices et résidentes, ainsi que pour le contrôle tumoral précoce. La délétiond’Eomes favorise la différenciation Trm au détriment des Tex et améliore le contrôle tumoral à long terme parles LT CD8 stimulés par des ligands de haute affinité. À l’inverse, des ligands de faible affinité entravent ladifférenciation vers des lymphocytes T effecteurs et Trm, tout en permettant l’émergence de populationsdysfonctionnelles. Ces cellules présentent une expression accrue d’Eomes. Sa délétion augmente égalementle ratio Trm/Tex, sans toutefois restaurer pleinement l’immunité antitumorale, ce qui suggère que d’autresparamètres, notamment liés à la force du signal, contribuent à la perte de fonctionnalité. Le niveau d’Eomes,modulé par la signalisation TCR, apparaît ainsi comme un déterminant majeur de la plasticité des lymphocytesCD8 dans le HCC.La seconde partie de notre étude s’est concentrée sur les réponses différentielles observées dans le contrôletumoral à court terme. Nous avons identifié deux types de trajectoires antitumorales conduisant soit à unerégression rapide, soit à une progression de la tumeur. Le séquençage single-cell des LT OT1 isolés dansl’HCC à J7 a révélé des profils transcriptionnels distincts entre souris régresseuses et progresseuses. Lesrégresseuses sont enrichies en populations Trm-like et en lymphocytes T effecteurs, associées à une forteactivité cytotoxique. Cette analyse a permis d’identifier de nombreux gènes différentiellement exprimés,constituant des candidats prioritaires pour des validations fonctionnelles par CRISPR-Cas9, afin d’évaluerleur rôle dans la réponse antitumorale et leur impact sur la sensibilité aux inhibiteurs de points de contrôle(ICB). |
