par Robert, Corentin 
Président du jury Dupont, Geneviève
Promoteur De Decker, Yannick
Co-Promoteur Gonze, Didier
Publication Non publié, 2025-12-02
Président du jury Dupont, Geneviève
Promoteur De Decker, Yannick
Co-Promoteur Gonze, Didier
Publication Non publié, 2025-12-02
Thèse de doctorat
| Résumé : | Au cours de la différenciation cellulaire, des cellules pluripotentes identiques acquièrent progressivement des destins cellulaires distincts. Deux propriétés la caractérisent : la plasticité, qui permet d’explorer différents destins et la robustesse, qui assure la reproductibilité de ces choix malgré le bruit. Ces propriétés suggèrent l’existence de mécanismes de contrôle sophistiqués coordonnant ces engagements, fondés sur des réseaux de régulation génétique (GRN) intégrant l’action des facteurs de transcription et des voies de signalisation intra- et intercellulaires. Cette thèse teste l’hypothèse selon laquelle la structure des GRNs conditionne la robustesse de la différenciation. À l’aide de modèles minimaux et d’outils issus de la théorie des systèmes dynamiques, elle examine le rôle des modules élémentaires dans des GRNs : inhibition croisée, auto-activation, signalisation et couplage intercellulaire. Une approche « micro-macro » relie les invariants dynamiques aux observables populationnelles telles que les proportions cellulaires et les motifs spatiaux. Dans les modèles de cellule isolée, l’inhibition croisée engendre des états différenciés distincts, tandis que l’auto-activation permet la coexistence d’un état indifférencié. Cet état joue un rôle organisateur et stabilisateur : il amortit les perturbations et renforce la robustesse au prix d’une différenciation moins efficace. Nous montrons qu’un compromis entre flexibilité et attractivité de cet état est crucial. Nous montrons que le couplage intercellulaire induit de nouveaux états collectifs correspondant à des populations robustes et autoorganisées, ainsi que les différents mécanismes par lesquels la symétrie initiale de la population peut être brisée. Des approches d’apprentissage automatique permettent enfin d’explorer systématiquement l’espace paramétrique et d’identifier les régimes optimaux de robustesse. De cette analyse ressort que l’inhibition croisée permet l’existence d’états différenciés distincts, l’auto-activation contrôle l’existence et l’attractivité de l’état indifférencié, la signalisation module la topologie du réseau central et le couplage convertit les différences locales en structures collectives. La robustesse optimale émerge lorsque l’état indifférencié est suffisamment stable pour amortir asymétries et bruit, mais assez permissif pour relayer l’information intercellulaire, garantissant des proportions fiables et des motifs reproductibles. |
| During cellular differentiation, initially identical pluripotent cells gradually acquire distinct cellular fates. Two properties characterize this process: plasticity, which enables the exploration of different fates, and robustness, which ensures the reproducibility of these choices despite noise. These properties suggest the existence of sophisticated control mechanisms coordinating these commitments, based on gene regulatory networks (GRNs) that integrate the action of transcription factors and intra- and intercellular signaling pathways. This thesis tests the hypothesis that the structure of GRNs conditions the robustness of differentiation. Using minimal models and tools from dynamical systems theory, it examines the role of elementary modules in minimal GRNs: cross-inhibition, auto-activation, signaling, and intercellular coupling. A “micro–macro” approach links dynamical invariants to population-level observables such as cellular proportions and spatial patterns. In isolated-cell models, cross-inhibition gives rise to distinct differentiated states, while auto-activation enables the coexistence of an undifferentiated state. This state plays an organizing and stabilizing role: it damps perturbations and strengthens robustness at the cost of less efficient differentiation. We show that a compromise between flexibility and attractivity of this state is crucial. At the multicellular level, we show that coupling induces new collective states corresponding to robust, self-organized populations, as well as the different mechanisms by which the initial symmetry of the population can be broken. Machine learning approaches finally make it possible to systematically explore parameter space and identify optimal regimes of robustness. From this analysis it follows that cross-inhibition allows the existence of distinct differentiated states, auto-activation controls the existence and attractivity of the undifferentiated state, signaling modulates the topology of the core network, and coupling converts local differences into collective structures. Optimal robustness emerges when the undifferentiated state is sufficiently stable to buffer asymmetries and noise, yet sufficiently permissive to relay intercellular information, thereby guaranteeing reliable proportions and reproducible patterns. |
