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The molecular and immune cartography of malignant and benign sebaceous tumours

par Ferreira, Ingrid
Président du jury Maenhaut, Carine
Promoteur Heimann, Pierre
Publication Non publié, 2025-02-20

Thèse de doctorat

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Résumé :

Abstract - Sebaceous tumours (STs) are rare cutaneous and peri-ocular neoplasms of sebaceous gland origin, including benign sebaceous adenoma (SA) and sebaceoma (SM), and malignant sebaceous carcinoma (SC). SC is anatomically divided into peri-ocular (SCO) for tumours located on the eyelid (conjunctiva and/or skin aspect), and extra-ocular (SC-E) for tumours elsewhere on the skin. SC-O and SC-E are associated with significant morbidity and mortality, showing recurrence in 11.8% and 14% of patients, metastasis in 12.5% and 1.8% of cases, and a disease-specific mortality of ~25.6% and ~18% (possibly overestimated), respectively. The recommended treatment is complete excision (including orbital exenteration), with radiotherapy for inoperable cases, or in addition to surgery. The criteria for malignancy are poorly defined, and the distinction between SM and SC is particularly challenging, especially in well circumscribed tumours. STs can develop sporadically, as mismatch repair (MMR) proficient (pMMR) or deficient (dMMR) tumours, and can occur in association with Lynch Syndrome (LS), which results from germline (constitutional) pathogenic/disruptive variants in one of four MMR genes; MSH2, MSH6, MLH1, or PMS2. LS patients have an increased lifetime risk of developing colorectal (CRC) and endometrial cancer, as well as a wide range of other primary cancers including STs. Muir-Torre Syndrome (MTS) is a subtype of LS that is characterized by at least one visceral LS-associated cancer and one cutaneous ST (except SC-O). The precise molecular pathways involved in tumour development remain poorly defined for most syndromic and sporadic STs. Subsequently, determining which ST patients should be screened remains a significant challenge for dermatologists, pathologists and geneticists alike.To-date, no study has performed a large-scale analysis of this sebaceous spectrum integrating whole-exome and transcriptome sequencing. Therefore, to detail their biology, an extensive worldwide collection of 286 STs was deeply characterised revealing a propensity to develop in the context of a high tumour mutational burden including (i) an inherited predisposition such as Lynch syndrome and MUTYH syndrome; (ii) an acquired alteration such as mismatch repair deficiency (dMMR), followed by UV-damage, POLE/POLD1 mutation and APOBEC signatures. Highly-mutated tumours are also enriched for mutations of the molecular subtypes A (NOTCH1 & RREB1), B (NOTCH1), C (RREB1) and D (HRAS). In contrast, pauci-mutated tumours, including predominantly SCOs, are mostly characterised by molecular subtype E (TP53), with no associated endogenous or exogenous factors. Biallelic TP53 inactivation with concomitant ZNF750 and/or RB1 mutation was seen in SC-E/SC-O. Amplification of GNAS, SALL4, LYN, PLAG1 and 8q (including MYC), and deletion of 13q (including RB1 and BRCA2) were related to SC-O, while amplification of 1q21.3 (including HRNR) and chromosome 20 were shared by SC-O and SC-E, as was deletion of RB1. The most frequently mutated driver gene was NOTCH1. Additionally, copy neutral loss of heterozygosity was shown to play an important role in biallelic inactivation of driver genes such as MSH2, MLH1, NOTCH1, TP53 and ZNF750. Although rarely encountered, HPV can be causative of SC-O and genital SC-E. Lastly, PAK2 fusions may be related to sebaceous differentiation as found in sebaceous tumours and apocrine poromas. Immune cell deconvolution, and neoantigen and ligand-receptor interaction profiling, along-side our genetic analysis, provide a molecular portrait of this rare and enigmatic tumour type. This study brings new insight in the molecular and immune landscape of sebaceous tumours, and offers new molecular tools for a better and more accurate diagnosis in these challenging tumours as well as potential new therapeutic approaches such as immunotherapy.

Résumé - Les tumeurs sébacées sont de rares néoplasmes cutanés et péri-oculaires d’origine sébacée, comprenant des tumeurs bénignes, l’adénome sébacé et le sébacéome, et des tumeurs malignes, le carcinome sébacé. Le carcinome sébacé est divisé sur base anatomique en carcinome sébacé péri-oculaire pour les tumeurs localisées sur la paupière (versant conjonctival et/ou cutané) et carcinome extra-oculaire pour les tumeurs situées ailleurs sur la peau. Les carcinomes sébacés péri- et extra-oculaires sont associés à une morbidité et une mortalité importante, avec une récidive chez 11,8% et 14% des patients, des métastases chez 12,5% et 1,8% des cas et une mortalité spécifique à la maladie d'environ 25,6% et 8% (probablement surestimée), respectivement. Le traitement recommandé est l'exérèse complète (y compris l'exentération orbitaire), avec radiothérapie pour les cas inopérables ou en complément de la chirurgie. Les critères de malignité sont mal définis et la distinction entre sébacéome et carcinome sébacé est particulièrement difficile, en particulier dans les tumeurs bien circonscrites.Les tumeurs sébacées peuvent se développer de manière sporadique, sous forme de tumeurs compétentes ou déficientes en réparation des mésappariements de l’ADN, et peuvent survenir en association avec le syndrome de Lynch. Le syndrome de Lynch résulte de variants constitutionnels (germinaux) pathogènes/perturbateurs dans l'un des quatre gènes de réparation des mésappariements de l’ADN; MSH2, MSH6, MLH1 ou PMS2. Les patients atteints du syndrome de Lynch ont un risque accru de développer un cancer colorectal et de l'endomètre, ainsi qu'un large éventail d'autres cancers primaires, notamment les tumeurs sébacées. Le syndrome de Muir-Torre est un sous-type de syndrome de Lynch caractérisé par au moins un cancer viscéral associé au syndrome de Lynch et une tumeur sébacée cutanée (à l'exception du carcinome sébacé péri-oculaire). Les voies moléculaires précises impliquées dans ce développement tumoral restent mal définies pour la plupart des tumeurs sébacées syndromiques et sporadiques. Par conséquent, déterminer quels patients atteints de tumeurs sébacées doivent être ‘screenés’ reste un défi important pour les dermatologues, les pathologistes et les généticiens. À ce jour, aucune étude n'a réalisé une analyse à grande échelle de ce spectre sébacé intégrant le séquençage de l’exome complet et du transcriptome. Par conséquent, pour détailler leur biologie, une vaste collection mondiale de 286 tumeurs sébacées a été considérablement caractérisée, révélant une propension à se développer dans un contexte d'une charge mutationnelle tumorale élevée, incluant (i) une prédisposition héréditaire comme le Syndrome de Lynch et le Syndrome MUTYH ; (ii) une altération acquise comme le déficit de réparation des mésappariements de l’ADN, suivi des dommages UV, de la mutation de POLE/POLD1 et des signatures APOBEC. Les tumeurs fortement mutées sont aussi enrichies en mutations de sous-type moléculaire A (NOTCH1 & RREB1), B (NOTCH1), C (RREB1) et D (HRAS). A l’inverse, les tumeurs faiblement mutées, comprenant principalement les carcinomes sébacés péri-oculaires, sont majoritairement caractérisés par le sous-type moléculaire E (TP53), en l’absence de facteurs endogènes ou exogènes associés. Une inactivation biallélique de TP53 avec une mutation concomitante de ZNF750 et/ou de RB1 a été observée dans les cas de carcinomes sébacés péri- et extra-oculaires. L'amplification de GNAS, SALL4, LYN, PLAG1 et 8q (comprenant MYC), et la délétion de 13q (incluant RB1 et BRCA2) étaient liées aux carcinomes sébacés péri-oculaires, tandis que l'amplification de 1q21.3 (comportant HRNR) et du Chr 20 étaient partagées par les carcinomes sébacés péri- et extra-oculaires, comme l’était la délétion de RB1. Le gène ‘driver’ le plus fréquemment muté était NOTCH1. De plus, la perte d’hétérozygotie à copie neutre a démontré jouer un rôle important dans l’inactivation biallélique de gènes drivers comme MSH2, MLH1, NOTCH1, TP53 et ZNF750. Bien que rarement observé, l’HPV peut causer des carcinomes sébacés péri-oculaires et extra-oculaires génitaux. Finalement, les fusions de PAK2 peuvent être liées à la différenciation sébacée comme identifiées dans les tumeurs sébacées et les poromes apocrines. La déconvolution des cellules immunitaires, et le profilage des néoantigènes et des interactions ligands-récepteurs, ainsi que l’analyse génétique, aboutissent à un portrait moléculaire de ce type de tumeur rare et énigmatique. Ce projet apporte une nouvelle vision dans le paysage moléculaire et immun des tumeurs sébacées, et offre de nouveaux outils moléculaires pour un meilleur, et plus précis, diagnostic de ces tumeurs difficiles, mais aussi de nouvelles approches thérapeutiques comme immunothérapie.