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Reprogrammation des monocytes dans le contexte inflammatoire de la COVID-19

par Brauns, Elisa
Président du jury Vandenberg, Olivier
Promoteur Goriely, Stanislas
Publication Non publié, 2025-02-06

Thèse de doctorat

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Résumé :

Les cellules du système phagocytaire mononucléé présentent une importante plasticité qui leur permet d’adopter des profils et fonctions variées en réponse aux modifications survenant dans leur environnement. Certains stimuli, tels que les cytokines ou produis microbiens, peuvent induire de façon plus durable un phénotype spécifique de ces cellules, en lien avec des modifications épigénétiques.Nous nous sommes intéressés à l’impact que pourrait avoir l’infection à SARS-CoV-2 sur les cellules myéloïdes, en phase aigüe de l’infection mais également à plus long terme. La sévérité de la pathologie observée chez certains patients est en lien avec une dysrégulation du système immunitaire, caractérisée par un contrôle viral défaillant et emballement secondaire de la cascade inflammatoire et orage cytokinique. Ces perturbations en phase aigüe sont de mieux en mieux connues. Néanmoins, l’éventuelle persistance de ces anomalies, visible dans d’autres pathologies très inflammatoires telle que le sepsis, restait à déterminer dans le cadre de la COVID-19.Afin d’étudier cette dysrégulation immunitaire, nous avons enrôlés des patients en phase aigüe et convalescente de la COVID-19. Nous nous sommes focalisés sur les monocytes et avons caractérisé leur phénotype et leur fonctionnalité en réponse à différents stimuli. Nous nous sommes également intéressés à leur programme épigénétique et transcriptionnel.L’infection aigue sévère à SARS-CoV2 est marquée par une dysfonction importante des monocytes. Cette altération fonctionnelle est en lien avec une reprogrammation épigénétique et transcriptionnelle. En phase convalescente, cette dysimmunité n’est plus présente. En revanche, les monocytes des survivants d’une pathologie sévère présentent un état pro-inflammatoire, qui repose également sur des modifications épigénétiques.Les cytokines produites lors d’évènements inflammatoires majeurs affectent le phénotype et la fonctionnalité des cellules myéloïdes via des modifications métaboliques et épigénétiques, sans qu’il soit clairement déterminer si ce phénomène concerne plus les cellules périphériques ou les précurseurs médullaires ou encore qu’il s’agisse d’une combinaison des deux mécanismes. Nous avons voulu déterminer si cette reprogrammation épigénétique intéressait aussi bien les progéniteurs médullaires que les cellules matures, nous avons exposé des souris immunodéficientes permettant la reconstitution d’un système immunitaire humain, à une seule cytokine, l’interleukine-10 (IL-10). Les taux de cette cytokine anti-inflammatoire sont en effet corrélés à la morbi-mortalité du sepsis mais également de la COVID19. Dans ce modèle simplifié, il existe un effet net de l’IL-10 en périphérie avec réduction de l’expression des gènes du MHC II alors qu’au niveau médullaire, une seconde signature semble modulée celle observée en périphérie. L’apparition de monocytes dysfonctionnels est, dans ce design expérimental, plus le fait d’une reprogrammation des cellules périphériques matures.