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Mechanisms underlying hepatocyte recovery upon liver injury during growth spurt in zebrafish

par Erkol, Sema E.
Président du jury Deplus, Rachel
Promoteur Singh, Sumeet Pal
Publication Non publié, 2025-01-16

Thèse de doctorat

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Résumé :

The liver's regenerative capacity varies with injury severity. Minor injuries aretypically repaired by hepatocyte self-duplication, whereas severe damage involvescholangiocytes in hepatocyte recovery. While well-documented in adult animals, thisparadigm is less explored during rapid growth phases.This study introduces two liver injury models in zebrafish during growth spurts:partial ablation, killing half the hepatocytes, and partial hepatectomy, removing half aliver lobe. The novel CellCousin system, a genetic mosaic system, facilitates theinducible ablation of hepatocytes and subsequent lineage tracing of spared and denovo hepatocytes. In both injury contexts, de novo hepatocytes emerged alongsideexisting ones.Single-cell transcriptomics and lineage tracing with a Cre-driver line identifiedcholangiocytes as the source of these new hepatocytes. Additionally, active mTORC1signaling in the uninjured liver of growing animals was found to regulate cholangiocyteplasticity. This finding suggests cholangiocyte-to-h

La capacité de régénération du foie varie en fonction de la gravité de lablessure. Les blessures mineures sont généralement réparées par autoduplication deshépatocytes, tandis que les dommages sévères impliquent les cholangiocytes dans larégénération des hépatocytes. Bien documenté chez les animaux adultes, ceparadigme est moins exploré pendant les phases de croissance rapide.Cette étude présente deux modèles de blessure hépatique chez le poisson-zèbre pendant les poussées de croissance : l'ablation partielle, tuant la moitié deshépatocytes, et l'hépatectomie partielle, qui enlève la moitié d'un lobe hépatique. Lenouveau système CellCousin, un système génétique mosaïque, facilite l'ablationinductible des hépatocytes et le traçage de lignée des hépatocytes intacts et de novo.Dans les deux contextes de blessure, de nouveaux hépatocytes réapparaissent auxcôtés des hépatocytes existants.La transcriptomique unicellulaire et le traçage de lignée avec une lignée Cre-driver ont identifié les cholangiocytes comme sour