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The role of the tumor microenvironment in shaping the response to anti-PD-1 therapy

par Gabrilo, Jelena
Président du jury Vanhamme, Luc
Promoteur Goriely, Stanislas
Co-Promoteur Leo, Oberdan
Publication Non publié, 2024-10-02

Thèse de doctorat

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Résumé :

Cancer immunotherapy aims to harness the cells of immune system to stimulate and induce anti-tumor immune responses and tumor regression. A widely used approach in clinical settings involves the use of monoclonal antibodies targeting immune checkpoint molecules such as CTLA-4 and PD-1. These checkpoint inhibitors have been approved for the treatment of various types of cancers and have demonstrated remarkable response rates in cancer patients. However, a significant portion of patients does not respond to these therapeutic treatments due to various tumor-intrinsic and tumor-extrinsic factors. Given the predominance of a largely immunosuppressive tumor microenvironment (TME) that impedes the effects of anti-PD-1 therapy, we have undertaken the efforts to decipher and understand the microenvironmental factors that influence the response to PD-1 blockade. A reductionist approach was employed using a murine tumor model of P815 mastocytoma bilaterally implanted in syngeneic DBA/2 mice, which exhibit a dual response to the treatment. This model enabled us to distinguish between tumor-bearing mice that responded to PD-1 blockade treatment, termed regressors, and those that did not respond, termed progressors. By harvesting pre-treatment tumors from one flank and treating contralateral tumor with anti-PD-1 and monitoring subsequent tumor growth, we were able to correlate immune determinants with the treatment outcome.Our data underscored the importance of Tim-3 expression in determining the response to PD-1 blockade, particularly its expression on antigen-specific CD8+ T cell population, which is hypothesized to exhibit low avidity. This specific population was identified as predictive of treatment response in tumor-bearing mice. Notably, Tim-3 expressing cells displayed enhanced effector capabilities, as evidenced by their heightened production of IFNγ and cytotoxic molecules, relative to Tim-3low counterpart. Additionally, our findings suggested that tumor-infiltrating monocytes, which differentiate and acquire expression of MHC II and PD-L1 (known as tumor-associated macrophages, TAMs), may play a significant role in predicting a favorable response to PD-1 blockade. Furthermore, the differentiation dynamics of tumor-infiltrating monocytes, evaluated by pseudotime analysis, exhibited distinct patterns between progressors and regressors, with a notable trend towards differentiation into the MHC IIhigh stage in mice that respond to PD-1 blockade. This temporal variation in differentiation appeared to, at least partly, contribute to tumor rejection following PD-1 blockade. Blocking IFNγ resulted in a distinct differentiation trajectory, directed towards MHC IIlow subsets and a specific reduction in PD-L1 expression on TAMs.This model provides a valuable framework for studying the mechanisms underlying differential responses to immunotherapy and for identifying potential predictive biomarkers and therapeutic targets. Our study highlights the importance of exploring the factors governing differentiation kinetics and cell fate decisions in tumor-infiltrating myeloid cells.

Bien que les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires aient démontré des réponses durables dans divers types de cancers, une proportion significative de patients ne répondent pas favorablement à ces interventions en raison de divers facteurs intrinsèques et extrinsèques aux tumeurs. Étant donné la prédominance d'un microenvironnement tumoral (TME) largement immunosuppresseur qui entrave les effets de la thérapie anti-PD-1, nous avons entrepris des efforts pour déchiffrer et comprendre les facteurs microenvironnementaux qui influencent la réponse au blocage de PD-1. Une approche simplifiée a été employée en utilisant un modèle tumoral murin de mastocytome P815 implanté bilatéralement dans des souris DBA/2 syngéniques, qui présentent une réponse bimodale au traitement. Ce modèle nous a permis de distinguer les souris qui ont répondu au blocage de PD-1, appelées « regressors », et celles qui n'ont pas répondu, appelées « progressors ». En prélevant des tumeurs sur un flanc avant le traitement et en traitant la tumeur contralatérale avec anti-PD-1, tout en surveillant la croissance tumorale subséquente, nous avons pu corréler les déterminants immunitaires avec le résultat du traitement.Nous démontrons ici que les clones de cellules T CD8+ réagissant à la tumeur et exprimant des niveaux élevés de Tim-3 peuvent jouer un rôle prédominant dans la détermination de la réponse tumorale au blocage de PD-1. De plus, nos résultats mettent en évidence l'importance de la différenciation des monocytes infiltrant la tumeur en macrophages associés à la tumeur (TAMs) MHC II+ et PD-L1+ pour prédire une réponse favorable au blocage de PD-1. Ce processus de différenciation semble être influencé par le TME enrichi en IFNγ, qui semble favoriser la différenciation des monocytes en TAMs MHC IIhigh et augmenter leur expression de PD-L1. Cela a été démontré en bloquant l'IFNγ, ce qui a conduit à une différenciation vers des sous-ensembles MHC IIlow et à une réduction de l'expression de PD-L1 spécifiquement sur les TAMs. En outre, les dynamiques de différenciation des cellules myéloïdes infiltrant la tumeur, montrent des motifs distincts entre les « progressors » et les « regressors », avec une tendance notable à la différenciation vers le stade MHC IIhigh chez les souris qui répondent au blocage de PD-1. Ce processus de différenciation différentiel semble, du moins en partie, contribuer au rejet tumoral après blocage de PD-1.Enfin, ce modèle offre un cadre précieux pour étudier les mécanismes sous-jacents aux réponses différentielles à l'immunothérapie et pour identifier des biomarqueurs prédictifs potentiels et des cibles thérapeutiques. Notre étude souligne l'importance de comprendre les facteurs transcriptionnels et épigénétiques régulant la cinétique de différenciation et les décisions de destinée cellulaire dans les cellules myéloïdes infiltrant la tumeur. De plus, elle souligne la nécessité d'une attention particulière lors de l'établissement d'associations entre les points de contrôle immunitaires et la réponse au blocage de PD-1.