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Efficacy, Safety, and Outcome Prediction of 177Lu-DOTATATE in Patients with Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumours

par Mileva, Magdalena
Président du jury Meert, Anne-Pascale
Promoteur Flamen, Patrick
Publication Non publié, 2024-10-04

Thèse de doctorat

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Résumé :

Peptide receptor radionuclide therapy (PRRT) is indispensable in the treatment of patients with advanced, metastatic gastroeneteropancreatic neuroendocrine tumours (GEP-NETs). However, reliable predictors of response to PRRT and patient outcome are still lacking. This doctoral thesis project focused on the identification of predictive biomarkers of response to PRRT, derived from multimodal imaging, before and during treatment. In a prospective cohort of 37 patients with GEP-NETs, treated with 4 cycles of 7.4 GBq of 177Lu-DOTATATE, we demonstrated that a minimal tumour absorbed dose in the first PRRT cycle of 35 Gy, as well as an early (i.e. after the first cycle) decrease of volumetric 68Ga-DOTATATE PET/CT parameters of at least 10% from baseline, were significantly associated with prolonged progression-free survival.Furthermore, we investigated the haematological and renal toxicity during PRRT in the same patient cohort, and whether they were associated with the absorbed doses in the organs-at-risk. Overall, we have shown a high safety profile of 177Lu-DOTATATE, with low rates of grade ≥3 adverse events, consistent with other studies, but not correlated with the absorbed doses to the kidneys, bone marrow and spleen.Finally, we evaluated the variability and evolution of the tumour and organs-at-risk dosimetry data resulting from the standard 177Lu-DOTATATE administration protocol (i.e. 4 x 7.4 GBq). We observed a large variability in absorbed doses and activity concentrations, particularly in tumours (coefficient of variation of ~50%). Compared to intestinal NETs, pancreatic NETs demonstrated decreased absorbed doses and a significantly shorter effective half-life of the radiopharmaceutical.The results of this doctoral thesis constitute the basis for the implementation of personalised strategies for optimisation of PRRT and must be confirmed in larger multicentric studies. La PRRT (Peptide Receptor Radionuclide Therapy, thérapie radio-peptidique par récepteur de peptide) est une modalité thérapeutique très efficace, adressée aux patients atteints de tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques (GEP-NET) métastatiques, en progression. Cependant, nous ne disposons actuellement pas de biomarqueurs solides prédictifs de la réponse à la PRRT afin d’identifier les patients répondeurs et surtout les non-répondeurs. Ce projet de thèse doctorale s’est focalisé sur l’identification de biomarqueurs prédictifs de la réponse à la PRRT, dérivés de l’imagerie multimodale, avant et pendant le traitement. Dans une cohorte prospective de 37 patients atteints de GEP-NETs, traités par 4 cycles de 7.4 GBq de 177Lu-DOTATATE, nous avons démontré qu’une dose absorbée tumorale minimale de 35 Gy lors du premier cycle de PRRT ainsi qu’une diminution volumétrique tumorale précoce d’au moins 10% au 68Ga-DOTATATE post premier cycle (par rapport au baseline), étaient significativement associées à une prolongation de la survie sans progression. Par ailleurs, nous avons évalué dans la même cohorte, la toxicité hématologique et rénale observées pendant la PRRT et sa corrélation avec les doses absorbées à ces organes (dits organes à risque). Le 177Lu-DOTATATE présente globalement un profil de toxicité bien toléré, avec des faibles taux d’événements indésirables de grade ≥3, conformes à d’autres études mais non corrélés aux doses absorbées au niveau des reins, de la moelle osseuse et de la rate.Enfin, nous avons évalué la variabilité et l’évolution des données dosimétriques des tumeurs et des organes à risque résultant du protocole standard d’administration du 177Lu-DOTATATE (4 x 7.4 GBq). Nous avons ainsi observé une grande variabilité des doses absorbées, particulièrement dans les tumeurs (coefficient de variation de ~50%). Par rapport aux NETs intestinales, les NETs pancréatiques démontrent des doses absorbées diminuées et une demi-vie effective du radiopharmaceutique significativement plus courte.Les résultats de cette thèse doctorale constituent la base pour l’implémentation de stratégies personnalisées d’optimisation du traitement PRRT et doivent être confirmés dans des études multicentriques.