par Borinelli Franzoi, Maria 
Président du jury Verhoeven, Caroline
Promoteur de Azambuja, Evandro
Publication Non publié, 2024-03-12
Président du jury Verhoeven, Caroline
Promoteur de Azambuja, Evandro
Publication Non publié, 2024-03-12
Thèse de doctorat
| Résumé : | Les progrès de la recherche sur le cancer du sein au cours des dernières années ont considérablement amélioré nos connaissances sur la biologie tumorale et l'hétérogénéité du cancer du sein ainsi que sur les nouvelles thérapies disponibles. Grâce à ces progrès, nous disposons désormais d'informations détaillées sur les caractéristiques pathologiques et génomiques qui sont utilisées pour des décisions thérapeutiques optimales et une prise en charge personnalisée du cancer du sein. Une autre facette des soins personnalisés concerne les facteurs hérités de l'hôte tels que les habitudes alimentaires et d'activité physique des patients, l'indice de masse corporelle et les paramètres de composition corporelle.Dans cette thèse, nous avons cherché à combler les lacunes dans les connaissances concernant l'impact du poids, de l'indice de masse corporelle et des paramètres de composition corporelle sur les patients traités avec des inhibiteurs de kinases 4 et 6 dépendentes de cycline (CDK 4/6) et une hormonothérapie dans les contextes métastatique et précoce. Cette question de recherche est très pertinente étant donné que i) la combinaison des inhibiteurs de CDK 4/6 et de l'hormonothérapie est le traitement standard de première intention pour les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique à récepteurs hormonaux positifs et est maintenant également intégrée dans le cadre adjuvant pour les patientes à risque, ii) il existe une proportion considérable de patientes atteintes d'un cancer du sein qui présenteront un surpoids ou une obésité, iii) outre leur rôle essentiel de régulateurs du cycle cellulaire, les CDK 4 et 6 sont toutes deux impliquées dans des fonctions métaboliques importantes telles que le métabolisme oxydatif, la fonction pancréatique et la synthèse des lipides.Dans le Chapitre 1, nous avons réalisé une étude rétrospective pilote (n=50) portant sur l'impact de l'indice de masse corporelle (IMC) et des paramètres de composition corporelle dérivés des tomodensitogrammes chez des patients traités par hormonothérapie et un inhibiteur de CDK 4/6 pour le cancer du sein métastatique, récepteur hormonal positif, récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) – négatif. Nous avons démontré que les paramètres de composition corporelle peuvent ajouter des informations pronostiques au-delà de l'IMC et que la sarcopénie est associée à une survie sans progression (SSP) plus faible dans ce contexte. Cette différence était particulièrement frappante chez les patients sous traitement de première intention, où la SSP médiane était de 22,1 mois pour les patients sans sarcopénie et de 14,7 mois pour les patients atteints de sarcopénie (HR 2,4 ; IC à 95 %, 1,0-6,13; valeur de p 0,023). De plus, nous n'avons pas détecté de changements significatifs dans la quantité et la qualité du tissu adipeux et de la masse musculaire après 4 et 12 mois de traitement avec des inhibiteurs de CDK 4/6 et une hormonothérapie.Dans le Chapitre 2, nous avons mené une vaste analyse groupée individuelle au niveau des patients de deux essais cliniques randomisés (MONARCH 2 et 3) pour étudier l'impact de l'IMC initial et des changements de poids chez les patients traités par abémaciclib et hormonothérapie ou placebo et hormonothérapie. Dans ce travail, avec 1,138 patients inclus, l'IMC initial n'a pas eu d'impact sur les taux de SSP chez les patients traités par abémaciclib et hormonothérapie, quel que soit le type d'hormonothérapie administrée. Cependant, les patients en surpoids et obèses présentaient des taux de réponse globale inférieurs (49,4% contre 41,6% valeur p 0,04) et des taux inférieurs de fréquence et de sévérité de la neutropénie (51,0% contre 40,4% valeur p 0,004; 29,3% contre 21,7% valeur p 0,02, respectivement). De plus, nous avons observé que les patients traités par abémaciclib et hormonothérapie présentaient au moins 3 fois plus de perte de poids (≥ 5%) que les patients traités par placebo et hormonothérapie (27,0% contre 10,3%, OR: 3,23; 95% IC: 2,08-5,01, valeur p <0.001), indépendamment de la présence de diarrhée dans les deux bras. La perte de poids observée dans notre étude pourrait être associée à un effet de l'abémaciclib sur la réduction de la masse grasse, validant des travaux précliniques antérieurs et soulignant l'intérêt d'étudier l'impact métabolique de l’abemaciclib chez l'homme. Dans notre travail, les changements de poids (seuil de 5 %) au cours du suivi n'étaient pas associés à la SSP dans les deux bras de traitement.En raison du fait que la biologie du cancer du sein est considérablement distincte dans le cadre précoce et métastatique, le Chapitre 3 a été conceptualisé pour évaluer l'impact de l'IMC de base sur les changements cliniques et de la biologie tumorale des patientes traitées par hormonothérapie néoadjuvante avec et sans abémaciclib. Nous avons mené une sous-analyse individuelle au niveau des patients de l'essai clinique neoMONARCH (n=221). Nos résultats étaient rassurants concernant l'efficacité clinique de l'abémaciclib et de l'hormonothérapie dans le contexte précoce, quel que soit l'IMC de base. Nous n'avons pas observé de différence de réponse Ki-67% après 2 semaines de traitement ni de réponses cliniques et radiologiques à la fin du traitement entre les patients en surpoids et obèses contre les patients de poids normal (seuil d'IMC de 25kg/m2). Ces résultats sont particulièrement pertinents compte tenu du fait que l'abémaciclib est désormais approuvé pour être utilisé dans le cadre adjuvant en association avec une hormonothérapie pour les patientes atteintes d'un cancer du sein à haut risque avec récepteurs hormonaux positifs et HER2 négatif.Nos résultats doivent être considérés comme générateurs d'hypothèses et doivent être validés dans de futures études prospectives. Les études futures devraient probablement se concentrer sur i) l'élargissement de nos travaux aux autres inhibiteurs de CDK 4/6 (palbociclib et ribociclib) qui ont des caractéristiques pharmacologiques et pharmacodynamiques différentes et ii) l'ajout de paramètres de composition corporelle évaluant la quantité, la distribution et la qualité du muscle squelettique et du tissu adipeux. L'analyse automatisée de la composition corporelle à l'aide de techniques de machine learning est prometteuse et pourrait réduire considérablement la charge de travail liée à cette évaluation et accélérer la recherche en tirant parti des vastes bases de données d'imagerie déjà disponibles à partir des essais cliniques et de la pratique clinique. De plus, la technologie permet aujourd'hui la collecte fluide de données supplémentaires générées par les patients qui interagissent avec l'IMC et la composition corporelle, telles que les habitudes alimentaires (suivi des calories et journal alimentaire dans les applications mobiles, surveillance continue de la glycémie) et les paramètres de comportement (activité physique, sommeil, détresse émotionnels, suivie par des objets connectées). L'intégration de données multimodales de ces paramètres avec l'IMC, la composition corporelle, les données cliniques et biologiques ajoutera de la valeur lors de l'évaluation de l'efficacité, de la sécurité et des effets métaboliques d'agents ciblés tels que les inhibiteurs de CDK 4/6 dans le cadre du surpoids et de l'obésité. |
