par El Oumeiri, Bachar Ghassan 
Président du jury Langer, Ingrid
Promoteur Vanden Eynden, Frédéric
Co-Promoteur Van De Borne, Philippe
Publication Non publié, 2024-01-11
Président du jury Langer, Ingrid
Promoteur Vanden Eynden, Frédéric
Co-Promoteur Van De Borne, Philippe
Publication Non publié, 2024-01-11
Thèse de doctorat
| Résumé : | La régurgitation aortique est une pathologie valvulaire caractérisée par une mal coaptation d’une ou de plusieurs cuspides aortiques. Le résultat est un reflux du sang de l’aorte vers le ventricule gauche avec une surcharge de volume et de pression. En phase aiguë en présence d’une fuite aortique massive, le ventricule gauche évolue rapidement vers une défaillance terminale. Cependant en présence d’une fuite sévère, le ventricule s’adapte chroniquement par une série de mécanismes compensatoires : par l’augmentation de sa masse, du diamètre de la chambre de chasse et par une hypertrophie ventriculaire gauche. Cette dernière facilite la réduction de la tension pariétale résultante de la surcharge en pression et en volume afin finalement de réduire la consommation en oxygène. L’évolution est marquée par une détérioration progressive de la fonction ventriculaire qui en l’absence de traitement évolue vers l’insuffisance cardiaque. Le seul traitement actuel de la régurgitation aortique est le traitement chirurgical. À l’heure actuelle, il y a plusieurs drogues utilisées dans le traitement de l’insuffisance cardiaque mais leur point commun est la modification de l’homéostasie calcique, l’augmentation de la consommation d’oxygène avec un risque d’augmenter les arythmies, la morbidité et la mortalité. L’omecamtiv mecarbil est un activateur sélectif de la myosine cardiaque et est une nouvelle drogue en phase d’études cliniques pour son potentiel rôle dans le traitement l’insuffisance cardiaque systolique. Il active spécifiquement l'ATPase myocardique et améliore l'utilisation de l'énergie cardiaque. Il augmente le taux de libération de phosphate de la myosine, une fois que la myosine est liée à l'actine, elle reste liée beaucoup plus longtemps en présence d'omecamtiv mecarbil. Le résultat est une amélioration de la fonction systolique en augmentant la durée d'éjection systolique sans consommer plus d'énergie d’ATP, d'oxygène ou altérer les niveaux de calcium intracellulaire entraînant une amélioration globale de l'efficacité cardiaque. Nous avons évalué les effets de l’omecamtiv mecarbil sur le ventricule gauche des rats avec ou sans régurgitation aortique (régurgitation aortique créée chirurgicalement) ainsi que les effets de la régurgitation aortique sur le ventricule gauche en mesurant différents marqueurs de la fonction cardiaque tels que les paramètres échocardiographiques, les paramètres hémodynamiques et électrocardiographiques, les dosages de biomarqueurs sériques, l’analyse tissulaire au niveau du ventricule gauche de l’expressions des gènes impliqués dans le stress oxydatif, l’apoptose, le métabolisme énergétique ainsi que dans l’homéostasie calcique impliquée dans la contractilité cardiaque. Ces paramètres ont été investigués chez des rats mâles adultes de type Wistar qui ont reçu de l’omecamtiv mecarbil par voie intraveineuse fémorale et de rats qui ont reçu du placebo dans des séries randomisées. Nos données de recherche ont montré que l’omecamtiv mecarbil prolonge le temps de l’éjection systolique chez les rats mais ne réduit pas la régurgitation aortique. Il réduit la tension pariétale liée à la régurgitation aortique. On a observé que l’omecamtiv mecarbil influence différemment la libération des biomarqueurs de l’étirement des fibres myocardiques chez le rat avec régurgitation aortique, ce qui n’est pas le cas avec l’administration du placebo (solution saline). Dans le ventricule gauche des rats sans régurgitation aortique, l’omecamtiv mecarbil augmente l’expression des gènes à action anti-apoptotique et antioxydante. L’expression des gènes favorisant l’utilisation d’acide gras comme source majeur d’énergie était augmentée, sans altérer l’expression des gènes impliqués dans la contraction cardiaque calcium-dépendante. Nos données ont également montré que la régurgitation aortique augmente l’expression des gènes à action pro-apoptique et pro-oxydatif. Les gènes favorisant l’utilisation de glucose comme source majeure d’énergie au niveau cardiaque et l’expression des gènes impliqués dans la dysfonction ventriculaire. D’autres études seront nécessaires pour mieux comprendre les mécanismes d’action de l’omecamtiv mecarbil, ainsi que son effet à des doses et des stades différents de la pathologie aortique pour définir s’il a une place dans le traitement de la régurgitation aortique. |
