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Rôles du récepteur PD-1 et du facteur de transcription EOMES dans l’homéostasie des lymphocytes T CD8+ hépatiques

par Le Moine, Marie
Président du jury Corazza, Francis
Promoteur Goriely, Stanislas
Publication Non publié, 2023-11-14

Thèse de doctorat

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Résumé :

Le récepteur co-inhibiteur PD-1 joue un rôle majeur dans l’homéostasie des lymphocytes T et la tolérance périphérique. Les souris déficientes pour le récepteur PD-1 développent des maladies auto-immunes. Par ailleurs, il est bien connu que les patients sous traitement par inhibiteur de points de contrôle anti-PD1 sont à risque de réactions immuno-médiées. Ces exemples soulignent l’importance du rôle du récepteur PD-1 dans la physiologie de l’immunité T. Même si le récepteur PD-1 a été étudié de façon exhaustive dans des situations pathologiques, telles le cancer, son rôle en conditions physiologiques est beaucoup moins connu. Le foie contribue à l’homéostasie du système immunitaire et il a été démontré que cet organe participait à l’élimination de clones de lymphocytes T activés. Avec nos recherches, nous confirmons que l’absence de voies PD-1 efficaces est associée à une expansion de lymphocytes T CD8+ hépatiques. De façon intéressante et originale, nous observons que cette expansion est oligoclonale et que ces clones expriment un profil de différenciation terminale avec des taux élevés des facteurs de transcription EOMES et TOX. A l’aide de techniques d’invalidation ou de surexpression de gènes, nous avons pu démontrer qu’EOMES est nécessaire à l’expansion clonale des lymphocytes T CD8+ en absence de PD-1. Des analyses du profil épigénétique montrent que ces clones ont des modifications épigénétiques spécifiques, différentes des autres populations lymphocytaires résidentes du foie. Pour terminer, nos analyses unicellulaires de séquençage de l’ARN associées à des analyses du répertoire du TCR suggèrent fortement que ces cellules se développent à partir de lymphocytes T résidents du foie. Grâce à ces résultats, nous avons mis en évidence un nouveau rôle des voies PD-1 dans l’homéostasie des lymphocytes T CD8+ du foie.