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Rôle du microenvironnement dans la régulation de la plasticité des progéniteurs de l’épithélium œsophagien

par Dassy, Benjamin
Président du jury Lybaert, Pascale
Promoteur Beck, Benjamin
Publication Non publié, 2023-10-19

Thèse de doctorat

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Résumé :

La plasticité cellulaire est la capacité des cellules à changer d'identité en réponse à divers sti-muli. Dans certains cas, la plasticité cellulaire peut conduire à une métaplasie, c'est-à-dire au remplacement d'un type de cellule par un autre, ce qui peut constituer une lésion précancé-reuse. Par exemple, dans l'œsophage, le reflux gastro-œsophagien chronique peut provoquer le remplacement des cellules squameuses par des cellules cylindriques, menant ainsi à une métaplasie, qui correspond à un facteur de risque majeur pour le développement de l'adéno-carcinome de l'œsophage. Les kératinocytes peuvent former une métaplasie cylindrique dans l'œsophage, démontrant ainsi leur plasticité. Les stratégies d'ablation contre la métaplasie peuvent également stimuler la plasticité des progéniteurs œsophagiens pour réparer la mu-queuse. Des études supplémentaires sont donc nécessaires pour caractériser les mécanismes régulant le destin des progéniteurs œsophagiens.Notre groupe a récemment démontré que la voie de signalisation Hedgehog est activée dans les cellules épithéliales squameuses en cas de reflux acide chronique chez la souris. Cette voie induit dans une partie des progéniteurs œsophagiens, une conversion squamo-cylindrique qui nécessite le facteur de transcription Sox9. Dans cette étude, nous démontrons que le TGF-β peut promouvoir l'expression de Sox9 dans les kératinocytes de l'œsophage. Les cellules immunitaires et les fibroblastes sont les principales sources de TGF-β in vivo. Nous montrons que le TGF-β et l'interleukine-1β sécrétés par les macrophages et les cellules dendritiques stimulent l'expression de Sox9 dans les progéniteurs œsophagiens ex vivo. L'activation de la voie Hedgehog in vivo induit des modifications du microenvironnement des cellules épithé-liales, notamment par le remodelage de la matrice extracellulaire, une infiltration de cellules immunitaires dans la muqueuse œsophagienne et la polarisation des macrophages. De ma-nière intéressante, le traitement des animaux avec un médicament anti-inflammatoire inhibe l'expression de Sox9 induite par Hedgehog et la reprogrammation cellulaire in vivo. En conclu-sion, le régulation précise de l'expression de Sox9 et de la plasticité des kératinocytes in vivo implique une communication complexe entre les cellules épithéliales, les cellules mésenchy-mateuses et les cellules immunitaires dans l'œsophage.