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Human-specific modifiers of the WASH complex control cortical neuron migration and fate specification.

par Wojno, Marta
Président du jury Schiffmann, Serge N.
Promoteur Vanderhaegen, Pierre
Publication Non publié, 2023-09-22

Thèse de doctorat

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Résumé :

The mechanisms underlying the human brain evolution constitute one of the mostfascinating unresolved questions of biology. Our lab recently identified more than 30human-specific gene families highly and dynamically expressed during human corticaldevelopment. We focus our study on one such family that contains human-specificparalogs to the ancestral gene WASH1, previously involved in actin polymerizationand endosome trafficking. Using in vivo analyses in the mouse and in vitro models,we present evidence that the WASH1 human-specific paralogs WASH1P affectscortical neuron migration and fate acquisition in vivo, which is phenocopied by loss offunction of WASH1 ancestral gene. Our data reveal the requirement of the WASH1complex for normal cortical development, and that it is influenced by human-specificmodifiers, with potential implication for human brain evolution.

Les liens entre le développement et l’évolution du cerveau constituent l’un desmystères les plus fascinants de la biologie. Notre laboratoire a précédemment identifiéplus de 30 familles de gènes résultant de duplications chez les hominidés, exprimésau cours du développement du cortex cérébral humain. Dans ce travail, j’ai étudiél’une de ces familles de gènes, composée des paralogues spécifiquement humainsdu gène ancestral WASH1, précedemment impliqué dans la polymérisation d’actineet le contrôle du transport endosomal. Nous avons identifié plusieurs paralogues quisemblent être fortement exprimés au cours du développement cortical humain, enparticulier WASH1P, que nous avons identifié comme inhibiteur de la fonction deWASH1 dans le trafic des endosomes. De plus, nous montrons que le gain de fonctiondu paralogue WASH1P in vivo chez la souris affecte la migration des neuronescorticaux et favorise l’acquisition du destin neuronal des couches superficielles ducortex. Les mêmes phénotypes sont observés dans des souris déficientes pourWASH1, indiquant que WASH1P peut influencer la corticogenèse de la souris via uneinteraction avec WASH1. Les mécanismes moléculaires sous-jacents et leurpertinence potentielle pour l'évolution du cerveau humain sont également explorés.