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Impact de la surexpression de l’IL-4 sur la fonction thyroïdienne et dans les maladies auto-immunes de la thyroïde

par Merakchi, Karima
Président du jury Maenhaut, Carine
Promoteur De Deken, Xavier
Publication Non publié, 2023-08-22

Thèse de doctorat

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Résumé :

Notre thèse a pour but de comprendre l’implication de l’interleukine-4 dans la fonction thyroïdienne mais également dans la physiopathologie des maladies auto-immunes de la thyroïde (AITD). De nombreuses études ont montré que certaines cytokines peuvent altérer la fonction thyroïdienne, comme les cytokines de la voie Th1 capables de diminuer l’expression de gènes thyroïdiens comme TG, TPO, SLC5A5/NIS et DUOX. Dans notre modèle de souris transgénique Thyr-IL4, surexprimant spécifiquement l’IL-4 dans la thyroïde, le statut thyroïdien des animaux n’est pas altéré bien que l’analyse du profil d’expression des gènes montre une diminution significative de Nis et une forte induction de Slc26a4/Pds. La diminution d'expression du Nis est associée à un défaut de captation de l’iodure par les thyrocytes transgéniques mais sans phénotype hypothyroïdien apparent. Dans le présent travail, nous avons évalué si la teneur excessive en iode dans la nourriture standard des animaux pouvait compenser ce défaut de captation d’iodure chez les souris Thyr-IL4. L’exposition de jeunes souris transgéniques à une nourriture carencée en iode (LID) a en effet révélé une hypothyroïdie chez les souris transgéniques. Nous avons également évalué la contribution de la surexpression de la Pendrine dans le maintien du phénotype euthyroïdien chez les souris Thyr-IL4 en utilisant des animaux invalidés pour le gène codant la pendrine (Pds-/-). Contrairement aux patients possédant une mutation biallélique du gène SLC26A4/PDS, les souris Pds-/- présentent une perte d’audition mais sans altération de la fonction thyroïdienne. En revanche, nos souris doubles transgéniques Thyr-IL4 Pds-/- traitées au LID ont développé plus rapidement une hypothyroïdie avec une hypertrophie thyroïdienne. Ainsi, nous avons révélé que la surexpression de la Pendrine chez les animaux transgéniques pouvait également participer au maintien du phénotype euthyroïdien de ces souris.Malgré une importante modulation de l’expression de certains gènes impliqués dans la réponse immunitaire, nous n’avons pas observé d’infiltration leucocytaire majeure dans les thyroïdes transgéniques. L'IL-4 est connue pour réprimer la réponse immunitaire Th1, mais son implication dans les AITD reste incertaine. On distingue la maladie de Graves (GD) qui se caractérise par une hyperthyroïdie causée par des auto-anticorps stimulants la thyroïde (TSAb). A l’opposé, la thyroïdite d’Hashimoto (HT) se caractérise par la production d’auto-anticorps anti-Tg et anti-TPO et une infiltration leucocytaire dans la thyroïde responsable de sa destruction progressive et l’installation d’une hypothyroïdie. Il est communément admis que la GD pourrait résulter du développement d'une réponse auto- immune humorale Th2 dominée par l’IL-4 alors que la HT impliquerait une réponse immunitaire à médiation cellulaire de type Th1.Nous avons émis l'hypothèse que l'expression locale de l'IL-4 pourrait favoriser l’hyperthyroïdie dans la GD et limiterait le développement de l’HT. Mais de façon inattendue, nos données ont révélé des résultats opposés. En effet, après immunisation contre le récepteur humain de la TSH, une proportion plus faible de femelles F1 BALB/c x C57BL/6 Thyr-IL4 ont développé une hyperthyroïdie. De manière surprenante, les animaux transgéniques immunisés présentaient de nombreux infiltrats leucocytaires, associés à une expression accrue de l'IFNγ dans la thyroïde. Cette atténuation de la progression de la maladie pourrait être associée à cette infiltration accrue de la thyroïde par des cellules immunitaires de types Th1 pouvant affecter négativement la fonction thyroïdienne. Dans la deuxième partie de ce projet, nous avons évalué l’impact de l’IL- 4 dans la thyroïdite en utilisant des animaux transgéniques dérivés des souris permissives NOD.H2h4. Suite à un traitement riche en iodure, les souris NOD.H2h4 Thyr-IL4 ont développé une thyroïdite sévère avec des anti-Tg sériques élevés et de nombreux infiltrats lymphocytaires CD4+, CD8+ et lymphocytes B. L'expression thyroïdienne de certaines cytokines Th1/Th2 a également été augmentée ainsi que celle de l'IL-17. Comme attendu, l’excès d’iodure n'a pas induit d’anti-Tg chez les animaux C57BL/6 Thyr-IL4, résistants à la thyroïdite. En revanche, une infiltration leucocytaire a été observée dans les thyroïdes des souris C57BL/6 Thyr-IL4.L’ensemble de nos données ont montré que l'expression ectopique de l'IL-4 par les thyrocytes accélère la sévérité de la thyroïdite chez les animaux NOD.H2h4 Thyr-IL4 et favorise une infiltration leucocytaire thyroïdienne chez les souris transgéniques C57BL/6. Enfin, nous avons montré que le développement de la maladie dans les deux souches transgéniques était associé à une altération de la fonction thyroïdienne et l’apparition d'une importante hypothyroïdie similaire à l’évolution de la maladie chez les patients atteints de HT.