par Baleanu, Felicia
Président du jury Verhoeven, Caroline
Promoteur Surquin, Murielle
Co-Promoteur Body, Jean-Jacques
Publication Non publié, 2023-08-22
Thèse de doctorat
Résumé : L'ostéoporose est un problème majeur de santé publique. Plus de 200 millions de personnes dans le monde ont un risque accru de fractures de fragilité. Une femme sur trois dans les «pays développés» présentera une fracture ostéoporotique après la ménopause, si elle n'est pas traitée. Les fractures liées à l'ostéoporose peuvent entraîner une mort prématurée ou une diminution de la qualité de vie en raison de la douleur aiguë, de la longue souffrance et de l'invalidité. Il en résulte également une lourde charge sociale et financière. Les traitements pharmacologiques réduisent l'incidence des fractures de 30 à 70% et le taux de mortalité post-fracture de 10%. Cependant, malgré l'efficacité des médicaments disponibles, seulement 20 à 30% des femmes sont traitées après une première fracture de fragilité.Historiquement, l'ostéoporose a été diagnostiquée par densitométrie (DXA) avec un T-score pour la densité minérale osseuse (DMO) inférieur ou égal à -2.5, mais plus de la moitié des femmes âgées de ≥ 50 ans présentant une fracture de fragilité ne sont pas ostéoporotiques selon une évaluation par DXA. La nature multifactorielle de la fracture nécessite la prise en compte des valeurs de la DMO et du profil complet des facteurs de risque d'un individu.D'autres études ont montré que la précision de la prédiction du risque de fractures de la hanche et de fractures ostéoporotiques majeures (MOFs) est en effet plus élevée si les facteurs de risque cliniques (CRFs) sont pris en compte en plus de la DMO. Des modèles comprenant des CRFs validés ont ainsi été développés pour la prédiction du risque de fracture.Les outils les mieux étudiés sont le Fracture Risk Assessment Tool (FRAX) comprenant 12 facteurs de risque, à savoir la DMO du col fémoral, les facteurs anthropométriques, les facteurs liés au mode de vie et les comorbidités, et le Garvan Fracture Risk Calculator (Garvan) qui n'utilise que 5 facteurs de risque, à savoir l'âge, le sexe, la DMO du col fémoral, les antécédents de fracture et les antécédents de chute(s).Le développement de modèles de prédiction nécessite une méthodologie rigoureuse de sélection des facteurs de risque significatifs et, surtout, une bonne évaluation de leur performance par validation dans des populations externes (en évaluant à la fois la discrimination et la calibration).Les facteurs de risque inclus dans le modèle de Garvan ont été identifiés par une approche statistique bayésienne, tandis que l'algorithme FRAX est basé sur une méthode statistique de sélection par étapes. Alors que les équations du modèle de Garvan sont librement disponibles, ce n'est pas le cas pour FRAX qui reste en grande partie une « boîte noire » car les équations sous-jacentes n'ont jamais été publiées.Probablement parce qu'il a été largement validé dans des populations externes, seul l'algorithme FRAX a été intégré dans plusieurs recommandations nationales et il est devenu l'outil prédictif le plus utilisé dans le monde.Même si les modèles actuels de prédiction des fractures ont été d'une grande aide dans la prise en charge des patients ostéoporotiques au cours des dernières années, les études ont systématiquement rapporté des différences significatives dans le risque prédit de fracture entre différents outils. De plus, plusieurs CRFs, récemment reconnus, ne sont pas pris en compte dans les outils prédictifs disponibles.Plusieurs études ont encouragé la construction de nouveaux modèles d'évaluation du risque fracturaire, plus précis, qui pourraient aider à maximiser les avantages et à prévenir la surmédicalisation ou la fausse assurance.Par conséquent, nous avons conçu en Belgique, une étude de cohorte prospective de femmes ménopausées, pour évaluer la distribution des CRFs validés au niveau international inclus dans les modèles FRAX ou Garvan. Nous avons également testé dans cette cohorte la valeur prédictive des CRFs non inclus dans ces modèles, tels que les troubles du sommeil, la ménopause précoce non substituée, la sédentarité, la prise d'IPP ou d'SSRI pour évaluer si l'ajout d'autres CRFs significatifs pouvait améliorer la précision de prédiction des fractures.En tant que conception générale, l'étude FRISBEE (Fracture RISk Brussels Epidemiological Enquiry) est une étude de cohorte prospective, en cours, basée sur une population de 3560 femmes ménopausées, volontaires, âgées de 60 à 85 ans, incluses entre juillet 2007 et juin 2013, ayant comme objectif principal le développement d'un modèle de risque de fracture (à 5 et 10 ans).Au cours du suivi annuel, les CRFs utilisés dans le modèle FRAX et d'autres CRFs plus récemment validés, ont été enregistrés, ainsi que les fractures incidentes peu traumatiques ou non traumatiques, qui ont été validées par des rapports médicaux écrits (radiographies ou rapports chirurgicaux). Un avantage par rapport aux grandes études multicentriques existantes est la fiabilité de notre base de données. Nous avons entrepris une vérification approfondie des dossiers médicaux des sujets pour la validation des fractures auto-déclarées, mais aussi pour l'enregistrement des fractures non déclarées. Parmi les fractures auto-déclarées, le taux de faux positifs était de 14,4 % pour toutes les fractures et le taux global de faux négatifs (c'est-à-dire les fractures non signalées par les participants à l'étude mais démontrées par des rapports radiologiques ou chirurgicaux) était de 21,1 %.De plus, nous avons testé les performances des calculateurs de risque de fracture existants FRAX (Belgique) et Garvan, en évaluant et en comparant la discrimination et la calibration de ces outils dans notre cohorte pendant 5 ans de suivi. FRAX a estimé assez bien les fractures de la hanche, mais a sous-estimé les MOF, tandis que Garvan a surestimé le risque de fracture de la hanche, mais a montré une bonne estimation des autres fractures « toutes fractures Garvan ». Les deux modèles avaient une bonne valeur discriminatoire pour les fractures de la hanche, mais seulement une capacité discriminatoire modérée pour les MOFs ou les autres fractures « toutes fractures Garvan ».Afin de fournir une prédiction plus précise, l'outil FRAX doit être calibré en fonction des données nationales sur les fractures et la mortalité.La Belgique, comme de nombreux autres pays qui utilisent le modèle FRAX calibré, ne dispose pas d'informations solides sur le risque de fractures ostéoporotiques majeures autres que la hanche. En l'absence de telles informations, le modèle FRAX suppose souvent que le schéma spécifique à l'âge et au sexe de ces fractures est similaire à celui observé à Malmö, en Suède. Nous avons montré que dans FRISBEE, cohorte prospective bruxelloise, les ratios MOF/hanche étaient presque 2 fois supérieurs à ceux observés en Suède, actuellement utilisés pour la prédiction des MOFs dans la version belge du FRAX. D'autres pays disposant de données non liées à la hanche ont également montré des rapports MOFs/hanche plus élevés, ce qui peut largement sous-estimer la prédiction des fractures, soulignant l'importance d'identifier et de tenir compte des différences régionales.Sur la base de ces observations et de tous nos données, nous avons imaginé construire un outil simple, à portée de main dans la pratique clinique, avec des CRFs facilement accessibles par auto-déclaration du patient, au but d’obtenir une meilleure approche, plus individualisée, de la prédiction des fractures.Avec le concept récent de fractures centrales, qui pourrait être plus prédictif des fractures futures que les MOFs et en utilisant une analyse des risques concurrents, nous avons développé trois nouveaux modèles pour la prédiction du risque absolu de fracture.Le risque de mortalité concurrent n'a pas été pris en compte dans la construction du calculateur Garvan, conduisant à une surestimation du risque de fracture pour les individus ayant moins de 5 ou 10 ans d'espérance de vie. L'ajustement pour le risque de mortalité dans FRAX est basé sur les taux de mortalité de la population, ce qui peut affecter l'exactitude des estimations, car l'épidémiologie des décès dans de nombreux pays est incomplète.Dans ce travail personnel, à partir des CRFs inclus dans les modèles FRAX ou Garvan et de quelques facteurs de risque supplémentaires validés, nous avons développé trois modèles de prédiction du risque de fracture en fonction du futur site de fracture : un modèle pour la prédiction des fractures ostéoporotiques majeures (MOFs, similaire à FRAX), un modèle pour la prédiction de toutes les fractures ( similaire au calculateur de risque de fracture Garvan) et un modèle pour la prédiction des fractures centrales.Notre approche statistique est basée sur la méthode de régression de sous-distribution développée par Fine et Gray, qui prend en considération le risque concurrent de mortalité.L'âge, des antécédents de fracture, une consommation excessive d'alcool, la DMO totale de la hanche, la DMO de la colonne vertébrale et la présence de comorbidités ont été des prédicteurs indépendants des MOFs. Le modèle de prédiction pour ‘toutes les fractures’ a conservé les mêmes CRFs que l'outil Garvan (âge, DMO totale de la hanche, antécédents de fracture, antécédents de chute) tandis que le modèle de prédiction des ‘fractures centrales’ est basé sur cinq CRFs (âge, DMO totale de la hanche, antécédents de fracture, DMO vertébrale, polyarthrite rhumatoïde). Les facteurs de risque de fracture ostéoporotique les plus puissants et universellement reconnus, à savoir l'âge, la DMO totale de la hanche et des antécédents de fracture de fragilité, sont communs aux trois modèles.Nos modèles ont prédit la probabilité de fracture à 5 ans avec une précision acceptable (scores de Brier ≤ 0,1) et ont eu un bon pouvoir discriminant (AUC de 0,73 pour les MOFs et de 0,72 pour les fractures centrales) lorsqu'ils ont été validés en interne par la technique du bootstrap.Une première validation externe de nos modèles a été effectuée par Leslie et al dans la cohorte du Manitoba, montrant que les modèles de prédiction FRISBEE fonctionnaient bien pour la stratification du risque pour ‘toutes les fractures’, les MOFs et les ‘fractures centrales’. En termes de calibration, nos modèles ont surestimé le risque de fracture mais les erreurs de calibration sont courantes lorsque les outils de prédiction sont validés en externe, dans d'autres populations, en raison des variations importantes du risque de fracture entre les pays. Ces différences sont probablement multifactorielles, reflétant également le mode de vie, les facteurs environnementaux et génétiques. De plus, les différences entre les fractures prédites et observées peuvent refléter des différences dans la proportion relative de MOFs par rapport aux fractures de la hanche.En conclusion, nous proposons trois nomogrammes simples spécifiques aux différents sites de fracture, intégrant les CRFs significatifs et le risque de mortalité, avec une précision de prédiction adéquate, notamment pour les MOFs et les fractures centrales.

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