• Citer

Régulation des réponses innée et adaptative de type 2 au sein du tissu adipeux dans un modèle murin d’obésité: rôle des récepteurs CD27 et PD-1

par Englebert, Kevin
Président du jury Vanhamme, Luc
Promoteur Oldenhove, Guillaume
Co-Promoteur Moser, Muriel
Publication Non publié, 2023-06-12

Thèse de doctorat

• Accès en ligne
• Détails
• Contenu
• Statistiques

Résumé :

L’obésité représente un défi sanitaire global et substantiel. Engendrant de nombreuses comorbidités, son incidence augmente dans toutes les régions du monde et fait peser un poids important aussi bien sur les sociétés que les individus. Comprendre ses mécanismes et développer des stratégies thérapeutiques efficaces est donc un enjeu essentiel. A l’homéostasie, le tissu adipeux présente un environnement de type 2 anti-inflammatoire essentiel à sa fonction. La production de cytokines de type 2 (i.e. IL-5, IL-13) par les cellules lymphoïdes innées de type 2 (ILC2), et potentiellement les lymphocytes Th2, a notamment été associée au maintien de l’homéostasie par différents mécanismes impliquant l’accumulation d’éosinophiles et de macrophages anti-inflammatoires. Durant l’obésité, l’infiltrat immunitaire du tissu adipeux est profondément modifié. Les populations résidentes anti-inflammatoires deviennent alors dysfonctionnelles tandis que des cellules inflammatoires s’accumulent et mènent au développement d’une inflammation systémique chronique et de bas grade responsable des nombreuses comorbidités liées à l’obésité. De plus en plus d’études suggèrent que le maintien ou la restauration des populations anti-inflammatoires du tissu adipeux permet de limiter le développement de l’obésité et des troubles métaboliques associés. Identifier les mécanismes menant à la dysfonction des cellules anti-inflammatoires du tissu adipeux durant l’obésité présente donc un intérêt thérapeutique certain. Ce travail a ainsi permis d’identifier le rôle inattendu de deux voies de costimulation dans l’inhibition de la réponse de type 2 dans le tissu adipeux durant l’obésité. Premièrement, le récepteur costimulateur CD27, préalablement connu pour favoriser le développement de réponses lymphocytaires de type 1, a été identifié comme un régulateur négatif des Th2 du tissu adipeux, limitant à la fois leur survie et leur fonction. Ainsi, les souris CD27KO affichent un nombre de Th2 fonctionnels supérieur qui corrèle avec une résistance au développement de l’obésité et de l’inflammation du tissu adipeux durant un régime obésogène. En plus de mettre en évidence un rôle inédit de CD27 dans la réponse de type 2, ces observations permettent de renforcer l’hypothèse d’un rôle protecteur des Th2 du tissu adipeux contre l’obésité, rôle jusqu’ici peu étayé. Deuxièmement, nos résultats identifient le récepteur inhibiteur PD-1 comme un médiateur potentiel de la régulation des Th2 par CD27. De plus, PD-1 présente également une fonction inhibitrice sur les ILC2 du tissu adipeux durant l’obésité, bien qu’indépendamment de CD27 dans ces cellules. En conclusion, ce travail identifie un rôle inédit des récepteurs CD27 et PD1 dans la régulation de la réponse de type 2 du tissu adipeux et appuie l’hypothèse d’un rôle des Th2 dans la protection contre le développement de l’obésité.