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Impact of pregnancy and HIV infection on antibody and memory B cell responses to pertussis immunization

par Taton, Martin
Président du jury Le Moine, Alain
Promoteur Dauby, Nicolas
Co-Promoteur Marchant, Arnaud
Publication Non publié, 2023-05-25

Thèse de doctorat

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Résumé :

RÉSUMÉLa vaccination maternelle contre la coqueluche via le vaccin Tdca (tétanos, diphtérie,coqueluche acellulaire) est recommandée pour protéger les nouveau-nés d'une infection postnatalesévère. Les changements immunologiques chez les femmes enceintes (FE) peuventinfluencer la réponse vaccinale. La vaccination maternelle pourrait être particulièrementbénéfique pour les enfants exposés non infectés par le VIH (EENI), à risque plus élevé decoqueluche grave. La qualité des réponses IgG et des cellules B mémoires (CBM) à lavaccination Tdca chez les FE et les FE vivant avec le VIH (FEV) demeure encore inconnue.Premièrement, l'impact de la grossesse sur la réponse à la vaccination Tdca a été évalué encomparant les réponses humorales chez les FE et les femmes non enceintes (FNE). Nous avonsdémontré que le vaccin Tdca induisait des taux d'IgG et de sous-classes d'IgG spécifiques desantigènes de la coqueluche et du tétanos similaires chez les FE et les FNE. La production d’IgGfavorisant le dépôt du complément et la phagocytose par les neutrophiles et les macrophagesétaient également comparables. Les fréquences de CBM spécifiques de la coqueluche et dutétanos étaient aussi similaires, suggérant une "boostabilité" équivalente. Des taux plus élevésd'IgG, de sous-classes d'IgG et des fonctions effectrices ont été détectés dans le sang de cordon(SC) comparativement au sang maternel, indiquant un transport actif à travers le placenta.Dans un second temps, l'impact de l'infection maternelle par le VIH sur la réponse à lavaccination Tdca a été évalué en comparant les réponses humorales chez les FEV et les FE noninfectées par le VIH. Avant vaccination, l’activation immunitaire (AI) était plus élevée chez lesFEV. Après vaccination, les taux d'IgG spécifiques des antigènes, l'avidité et les fonctionseffectrices dépendantes du fragment Fc, ainsi que les fréquences de CBM étaient plus faibleschez les FEV que chez les FE. Des taux réduits d'IgG maternelles polyfonctionnelles et d'aviditéont par ailleurs été transférés aux EENI comparativement aux nouveau-nés non exposés au VIH.L’AI chez les FEV était inversement corrélée avec les réponses anticorps et CMB à lavaccination, et avec les taux et la qualité des IgG maternelles chez les EENI.En conclusion, notre travail a permis de démontrer que la grossesse n'affectait pas la qualitédes réponses humorales à la vaccination Tdca et que les IgG polyfonctionnelles étaientefficacement transférées à travers le placenta. Les FEV présentaient quant à elles des réponseshumorales défectueuses, corrélées à une AI chronique et à un rapport CD4/CD8 anormal malgréla prise d’un traitement antirétroviral. Le transfert sous-optimal de l'immunité maternellepourrait dès lors contribuer à une protection moindre vis-à-vis de la coqueluche chez les EENI.

SUMMARYMaternal pertussis immunization using Tdap vaccine is recommended in many countriesto protect newborns from severe post-natal infection. Immunological changes in pregnantwomen (PW) may influence the response to the vaccine. Maternal Tdap vaccination may beparticularly beneficial for HIV-exposed uninfected (HEU) infants who have a higher incidenceof pertussis and an increased risk of severe infection. The quality of IgG and memory B cell(MBC) responses to Tdap vaccination in PW and PW living with HIV (PWH) is unknown.At first, we assessed the impact of pregnancy on the response to Tdap vaccination bycomparing humoral immune responses in PW and non-pregnant women (NPW). We found thatTdap immunization induced similar levels of pertussis and tetanus-specific IgG and IgGsubclasses in PW and NPW. PW produced IgG promoting complement deposition, andneutrophils and macrophages phagocytosis at levels comparable to NPW. They were also ableto expand pertussis and tetanus-specific MBC at similar frequencies as NPW, suggestingequivalent “boostability”. Higher levels of vaccine-specific IgG, IgG subclasses, and IgG Fcmediatedeffector functions were also detected in cord blood (CB) as compared to maternalblood, indicating active transport across the placenta.In the second part of this thesis, we evaluated the impact of HIV infection during pregnancyon the response to Tdap immunization by comparing humoral immune responses in PWH andHIV-uninfected PW. We showed that before vaccination, PWH had higher levels of sCD14 andIP-10, a higher percentage of CD38+ expression on CD8+ and CD4+ T cells, and atypical MBC,but lower classical MBC. After Tdap immunization, pertussis-specific IgG levels, avidity andFc-dependent effector functions, as well as frequencies of MBC, were lower in PWH than inPW. Reduced levels of maternal polyfunctional IgG and avidity were transferred to HEU ascompared to HIV-unexposed newborns. The level of immune activation (IA) at baseline wasinversely correlated with both the IgG responses to pertussis vaccination and the maternal IgGlevels and quality in HEU.In conclusion, our work demonstrated that pregnancy did not affect the quality of humoralresponses to Tdap immunization and that polyfunctional IgG were efficiently transferred acrossthe placenta. In contrast, maternal HIV infection was associated with defective humoralresponses to Tdap vaccination, which correlate with chronic IA and an abnormal CD4/CD8ratio despite ART uptake. Suboptimal transfer of maternal immunity could therefore beassociated with increased susceptibility to pertussis infection in HEU newborns.