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Contribution des acides gras essentiels de type oméga-3 et du statut en immunoglobulines G sur la diminution des exacerbations pulmonaires des patients atteints de mucoviscidose

par Hanssens, Laurence
Président du jury Corazza, Francis
Promoteur Knoop, Christiane
Co-Promoteur Casimir, Georges
Publication Non publié, 2023-03-06

Thèse de doctorat

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Résumé :

IntroductionLa mucoviscidose est due à des mutations d’un seul gène codant pour une protéine appelée Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR). Cette protéine, principalement connue pour fonctionner comme un canal chlore (Cl-), régule également plusieurs processus physiologiques et organes.Les exacerbations pulmonaires exercent un rôle majeur dans l’atteinte respiratoire qui reste la principale cause de morbi-mortalité de la mucoviscidose. Diminuer le nombre des exacerbations pulmonaires reste donc une priorité dans la prise en charge des patients.ObjectifsLe but de cette thèse était d’étudier la contribution de deux facteurs susceptibles d’influencer la fréquence des exacerbations pulmonaires chez les patients atteints de mucoviscidose : la supplémentation en acides gras essentiels (AGE) de type oméga-3 dans un modèle thérapeutique et le statut en immunoglobulines (Ig)G dans une approche diagnostique. Matériel et méthodesUne revue de la littérature sur les différentes fonctions de la protéine CFTR ainsi que sur son implication dans la physiopathologie pulmonaire de la mucoviscidose a été effectuée.Pour étudier la contribution des AGE de type oméga-3 sur les exacerbations pulmonaires, deux études ont été réalisées. La première, une étude pilote randomisée et contrôlée, a comparé les bénéfices potentiels d’une supplémentation orale en oméga-3, combinant des hautes doses d’ acides eicosapentaénoïque (EPA) et docosahexaénoïque (DHA) à un placébo, pendant une durée d’un an, sur le nombre des exacerbations pulmonaires, la durée de l’antibiothérapie (AB), des paramètres fonctionnels et inflammatoires ainsi que sur le profil érythrocytaire en AGE de 15 patients atteints de mucoviscidose. Dans la seconde étude, le profil en AGE de 17 patients greffés pulmonaires a été comparé à celui de 33 non-greffés afin de comprendre les anomalies décrites dans la mucoviscidose, en évaluant l’influence potentielle de la transplantation pulmonaire sur le profil plasmatique et érythrocytaire en AGE.Pour étudier la contribution du statut en IgG sur les exacerbations pulmonaires, une étude transversale et une étude longitudinale ont été réalisées à 10 ans d’intervalle chez respectivement 62 et 66 patients atteints de mucoviscidose. Le nombre des exacerbations pulmonaires et la durée de l’AB ainsi que des paramètres fonctionnels et inflammatoires, le génotype, le type d’infection chronique et le sexe ont été comparés selon leur statut en IgG, évalué annuellement dans le bilan biologique depuis leur diagnostic de mucoviscidose.RésultatsLa protéine CFTR régule d'autres canaux ioniques, comme le canal épithélial sodique (Na+) (ENaC). Cette fonction est cruciale pour l'équilibre osmotique du mucus et sa viscosité. La protéine CFTR intervient également dans d’autres processus physiologiques, comme le transport du bicarbonate, du glutathion et du thiocyanate, les cellules de l’immunité innée et le métabolisme des lipides. Dans l’étude pilote de supplémentation en oméga-3, les taux érythrocytaires d’EPA et de DHA ont augmenté dès 3 mois de traitement, associés à une diminution concomitante des taux d’acide arachidonique (AA). En comparaison avec l’année précédant la supplémentation et le groupe placébo, le nombre des exacerbations pulmonaires et la durée cumulée de l’AB ont significativement diminué dans le groupe supplémenté. Les patients ayant bénéficié d’une transplantation pulmonaire présentaient un profil plasmatique en AGE plus favorable comparé aux non-greffés (taux des oméga-3 totaux, d’EPA et de DHA significativement plus élevés et ratio oméga-6/oméga-3 plus faible). Cependant, ces différences n’ont pas été observées au niveau érythrocytaire. Les patients greffés présentaient également moins d’infections pulmonaires, une durée moindre de l’AB et des taux moins élevés des IgG. Des anomalies du statut en IgG ont été observées dans les deux études. L’hypogammaglobulinémie des IgG (hypo-IgG) transitoire ou persistante présentée par un tiers des patients depuis leur diagnostic était associée paradoxalement à moins d’exacerbations pulmonaires, à une durée moins longue de l’AB et à des valeurs plus faibles de la vitesse de sédimentation. L’hypergammaglobulinémie des IgG (hyper-IgG), observée uniquement dans l’étude transversale, était associée à une atteinte plus importante du volume expiré maximal en 1 seconde (VEMS) et du score clinique de Shwachman-Kulczycki. DiscussionLa protéine CFTR n'est donc pas seulement un canal Cl-. Ses différentes fonctions influencent également l’homéostasie du pH du liquide de surface des voies aériennes, l'immunité innée, le stress oxydatif ainsi que le métabolisme des lipides et en particulier, le métabolisme des AGE. La multifonctionnalité de cette protéine explique la complexité de la physiopathologie pulmonaire de la mucoviscidose.Le profil plasmatique en AGE s’améliore après la transplantation pulmonaire, suggérant l’importance de la contribution de l’inflammation des poumons des patients atteints de mucoviscidose dans les anomalies de leur profil en AGE. En plus de la présence fonctionnelle de la protéine CFTR au niveau pulmonaire, elle éliminerait la cause principale de l’infection et de l’inflammation chronique, reflétée par la diminution du nombre des infections pulmonaires, de la durée de l’AB et des taux des IgG des patients greffés ainsi que l’oxydation excessive des AGE comme source d'énergie. Cependant, cette amélioration n’est pas observée au niveau érythrocytaire. Seule une supplémentation en oméga-3 à hautes doses serait susceptible d'augmenter les taux des AGE dans la membrane érythrocytaire des patients greffés ou non-greffés, en améliorant les gradients entre la lumière intestinale, le plasma et la membrane cellulaire, et de diminuer le nombre des exacerbations pulmonaires chez les non-greffés. Le statut en IgG des patients pédiatriques atteints de mucoviscidose a donc changé au cours des dernières décennies. L’hyper‐IgG n’est plus observée, probablement grâce au traitement agressif de toute infection pulmonaire, contribuant au contrôle de l’inflammation et de la réponse immunitaire systémique. Par contre, l’hypo‐IgG est toujours observée. L’hypo-IgG associée à un nombre plus limité des exacerbations pulmonaires et à une diminution de l’inflammation fait l’objet d’hypothèses dans cette thèse qui devront être étudiées. ConclusionMême à l’ère des modulateurs de la protéine CFTR, la complexité de la physiopathologie de l’atteinte pulmonaire dans la mucoviscidose doit nous inciter à développer différentes options thérapeutiques et de prise en charge pour tous les patients.Cette thèse a permis de montrer qu’une supplémentation orale en oméga-3, combinant du DHA et de l’EPA à hautes doses, et une hypo-IgG transitoire ou persistante, identifiée lors du bilan annuel, sont associées à une diminution des exacerbations pulmonaires et de la durée de l’AB.Par conséquent, une supplémentation en oméga-3 permettrait de retarder et de ralentir l’atteinte pulmonaire alors que l’évaluation du statut en IgG déterminerait le pronostic et permettrait d’adapter les traitements. Ces deux approches thérapeutique et diagnostique pourraient donc être intégrées dans la prise en charge des patients atteints de mucoviscidose afin d’améliorer leur qualité et leur espérance de vie.