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Maternal microbiota editing through Lactobacillus rhamnosus prevents atopic asthma in early life

par Smout, Justine
Président du jury Corazza, Francis
Promoteur Flamand, Véronique
Publication Non publié, 2022-03-15

Thèse de doctorat

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Résumé :

Neonatal immune cells have long been considered as immature versions of their adult counterparts, but overwhelming evidence suggests that they are as potent as adult cells to mount a protective response under specific circumstances. Rather, they are biased towards immunosuppressive mechanisms which correspond to the physiological demands of this time window. Indeed, neonates require to protect against infection but in the meantime, avoid alloimmune reaction, prevent Th1-mediated rejection and allow the commensal microbial colonization. This unique neonatal immune system, defined by a bias against Th1 cells polarizing cytokines, makes newborns more vulnerable to pathogenic infection with impaired immune responses to most vaccines and increased susceptibility to develop Th2-type inflammatory disorders such as allergies. Given the antigen inexperienced adaptive immunity, neonates rely on their innate immune system to confer protection but due to cell intrinsic hyperresponsiveness, frustrating efforts have been made to protect this vulnerable population. Recently, a lot of attention has focused on the first exposure to commensals that can activate innate immunity and potentially accelerate the neonatal maturation process. However, the mechanistic basis of the crosstalk between gut microbiota and immune system in newborns is poorly defined.To better understand how exogenous factors such as the microbiota prime the neonatal innate cells, we first assess the importance of commensal exposure on splenic and pulmonary conventional dendritic cells, which represent the bridge between innate and adaptive responses. In the neonatal spleen, the main subset is type 1 conventional dendritic cell precursors that have the particularity to produce the anti inflammatory cytokine IL-10, which limits Th1 responses as well as cytotoxic responses and thus maintain a tolerogenic environment. We report that the first exposure to microbiota induces a myeloid TNF secretion that drives the differentiation and functional maturation of splenic dendritic cells, by inhibiting IL-10 and increasing IL 12p40 production. Furthermore, colonization of the gut microbiota in early life also exerts distal effect on lung immunity where it upregulates the frequencies of the pulmonary conventional dendritic cell compartment as well as the frequency of interstitial macrophages.Next, to evaluate novel mechanisms of immune education in early life that can lead to improvement of health, we administer Lactobacillus rhamnosus, a probiotic strain, to wild-type and antibody deficient (muMT) pregnant and breastfeeding mice. We report that maternal Lactobacillus rhamnosus prevents Th2-type asthma in offspring by inhibiting pulmonary conventional dendritic cell maturation and subsequent T helper cells polarization against inhaled allergens. Against allergens delivered systemically, the prevention of type 2 immune responses occurs by inducing maturation of type 1 conventional dendritic cell precursors that favors a Th1 polarization and inhibited regulatory T cells polarization in a maternal immunoglobulins G-dependent manner.Overall, this study brings knowledge on the mechanisms that dictate the properties of neonatal cDC that could shape the adaptive T-cell response for the entire life. Importantly, it highlights the fact that the influence of commensals on immune cells is tissue specific, which must be considered when developing probiotic-based interventions for early life.

Le système immunitaire néonatale est associé au maintien d’un équilibre entre tolérance et protection afin de protéger l’hôte contre les infections, éviter les réactions allo immunes et permettre la colonisation microbienne commensale. Le début de vie est donc caractérisé par une susceptibilité accrue aux infections et aux réactions allergiques ainsi qu’une faible réponse vaccinale. Récemment, il a été mis en évidence que la colonisation du microbiote permet le développement du système immunitaire. Cependant, le mécanisme d'interaction entre le microbiote intestinal et le système immunitaire des nouveau-nés est mal défini.Dans un premier temps, nous avons démontré que la première exposition aux bactéries commensales induit une sécrétion de TNF par les cellules myéloïdes qui permet la différenciation et la maturation fonctionnelle des cellules dendritiques conventionnelles spléniques, en inhibant leur production d’IL-10 et en augmentant leur production d'IL-12p40. En outre, la colonisation du microbiote intestinal au début de la vie exerce également un effet à distance sur l'immunité pulmonaire en régulant positivement la fréquence des cellules dendritiques conventionnelles pulmonaires ainsi que des macrophages interstitiels en début de vie.Dans un second temps, nous avons mis en évidence que la supplémentation maternelle en probiotique Lactobacillus rhamnosus prévient l'asthme de type Th2 dans la progéniture en inhibant la maturation des cellules dendritiques conventionnelles pulmonaires et la polarisation ultérieure des cellules T contre les allergènes inhalés. Contre les allergènes systémiques, la prévention des réponses immunitaires de type 2 se produit en induisant la différentiation et la maturation fonctionnelle des cellules dendritiques conventionnelles spléniques qui favorisent alors une polarisation Th1, inhibant ainsi la polarisation des cellules T régulatrices. Par ailleurs, nous avons démontré que ce phénomène est dépendant des immunoglobulines G maternelles.Dans l'ensemble, ce travail de recherche apporte des connaissances supplémentaires sur les mécanismes qui dictent les propriétés des cellules dendritiques néonatales qui pourraient façonner la réponse adaptative des cellules T tout au long de la vie. Par ailleurs, nous avons mis en évidence que l'influence du microbiote sur les cellules immunitaires est spécifique au tissu, ce qui doit être pris en compte lors du développement d'interventions à base de probiotiques pour le début de la vie.