par Ait Djebbara, Sarra 
Président du jury Braun, Michel Y
Promoteur Truyens, Carine
Publication Non publié, 2021-09-29
Président du jury Braun, Michel Y
Promoteur Truyens, Carine
Publication Non publié, 2021-09-29
Thèse de doctorat
| Résumé : | The Laboratory of Parasitology demonstrated for the first time a novel property of the parasitic protein TcX (named X for confidentiality reasons) which induces rapid IFN-γ release by cord blood cells and favours the production of type 1 isotype antibodies in mouse models of neonatal vaccination, when TcX was used as an adjuvant. These results suggested that TcX might overcome the weak type 1 immune response associated with early life. We strongly believe that this IFN-γ production is at least one of the early signals that set the play for the development of the immune-stimulatory effect of TcX. In this work, we investigated the mechanism by which TcX induces innate IFN-γ. Our results indicate that TcX stimulated both cord blood and adult blood cells to trigger IFN-γ production by NK cells and TNF-α by monocytes and myeloid dendritic cells. Furthermore, we found that TcX-induced TNF-α was implicated in the IFN-γ production. We also disclosed that TcX engaged TLR2/1 and TLR4, and activated the MyD88/NF-κB pathway. IFN-γ and TNF-α expression were dependent on these TLRs. The use of purified NK cells and mononuclear cells in the presence or not of a combination of various co-stimulatory cytokines allowed us to pinpoint IL-15 as a potent cytokine that enhanced IFN-γ production. Based on the mode of action of IL-15, we speculated that TcX relied on the cross-talk between monocytes/DCs and NK cells for the induction of IFN-γ. |
| Le Laboratoire de Parasitologie a démontré pour la première fois une nouvelle propriété de la protéine parasitaire TcX (nommée X pour des raisons de confidentialité) qui est capable d’induire rapidement une production d’IFN-γ par les cellules de sang de cordon. Également, lorsque la TcX était utilisée comme adjuvant, celle-ci favorisait une production d’anticorps de type 1 dans des modèles de vaccination sur souris néonatales. Ces résultats suggéraient que la TcX pouvait surmonter la faible réponse immunitaire de type 1 associée au début de vie. Nous croyons fortement que cette production d’IFN-γ est au moins l’un des premiers signaux responsable du développement de l’effet immuno-stimulant de la TcX. Dans ce travail, nous avons étudié le mécanisme par lequel la TcX induisait une production d’IFN-γ au niveau innée. Nos résultats indiquent que la TcX stimule les cellules NK pour induire l’IFN-γ et les monocytes et les cellules dendritiques myéloïdes pour induire la TNF-α. La production de ces deux cytokines a été observée tant sur les cellules de sang de cordon que sur les cellules de sang d’adultes. De plus, nous avons constaté que la TNF-α était impliquée dans la production d’IFN-γ. Nous avons également révélé que la TcX engageait les TLR2/1 et TLR4 en amont de l’activation de la voie de signalisation MyD88/NF-κB. L’expression de l’IFN-γ et de la TNF-α dépendait de ces TLRs. L’utilisation de cellules NK purifiées et des cellules mononucléées, en présence ou non d’une combinaison de diverses cytokines co-stimulatrices, nous a permis d’identifier l’IL-15 comme étant une cytokine qui a amélioré la production d’IFN-γ. Enfin, sur base du mode d’action de l’IL-15, nous avons émis l’hypothèse que la TcX exerçait son activité immuno-stimulante par le biais d’une activation directe des monocytes et des cellules dendritiques via les TLRs. Une fois ces cellules activées, elles vont produire des cytokines qui à leur tour vont activer les cellules NK à produire de l’IFN-γ. |
