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Tumorigenèse et progression tumorale du cancer thyroïdien papillaire: Caractérisation fonctionnelle in vitro du miR-7-5p et étude in vivo de l'invalidation hémizygote et homozygote de Dicer1

par Augenlicht, Alice
Président du jury Braun, Michel Y
Promoteur Maenhaut, Carine
Publication Non publié, 2021-09-06

Thèse de doctorat

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Résumé :

Le travail réalisé dans le cadre de cette thèse de doctorat s’inscrit dans un objectif decaractérisation moléculaire des tumeurs thyroïdiennes papillaires. Celui-ci est composé de deux projetscomplémentaires qui ont comme objectif commun de mieux comprendre les mécanismes mis en placelors de la tumorigenèse et la progression tumorale de ces cancers, en se focalisant sur le rôle desmiARNs. Parmi les cancers thyroïdiens, le cancer thyroïdien papillaire (PTC) représente la forme la plusfréquente, et bien que son pronostic soit bon, les patients peuvent présenter des récidives et desmétastases qui diminuent leur survie. Les miARNs sont des petits ARNs simple brin qui régulentnégativement l’expression génique. Ils ont été montrés comme étant différentiellement exprimés dansles PTC par rapport aux tissus sains, et comme étant impliqués dans le processus de tumorigenèse.Dans un premier temps, nous avons étudié le rôle du miR-7-5p dans la tumorigenèse du cancerthyroïdien papillaire, le miR-7-5p étant un miARN récemment caractérisé comme étant sous-exprimédans ces tumeurs. La surexpression du miR-7-5p dans deux lignées cellulaires thyroïdiennes, TPC1 etHtori-3, entraîne une diminution de la prolifération cellulaire. L’analyse du transcriptome parmicroarray a par ailleurs mis en évidence une modulation des voies de signalisation MAPK et PI3K quisont connues pour être nécessaires à la prolifération des cellules thyroïdiennes et pour être déréguléesdans le processus de tumorigenèse des PTC. Nous avons plus précisément étudié la corrélation entrel’expression du miR-7-5p et celles de deux effecteurs en amont de ces voies de signalisation, EGFR etIRS2. Nous avons confirmé l’augmentation de l’expression de EGFR et de IRS2 dans les PTC, liée àl’agressivité des tumeurs, et mis en évidence une corrélation négative de leur expression par rapportà celle du miR-7-5p. Nos résultats supportent donc un effet anti-tumoral du miR-7-5p dans la thyroïde.La diminution de son expression dans la tumorigenèse des PTC pourrait donner un avantage prolifératifaux cellules tumorales, et ce miARN représente donc une cible thérapeutique potentielle.Par ailleurs, nous avons caractérisé l’effet de l’invalidation hémizygote et homozygote deDicer1 dans un modèle murin de cancer thyroïdien papillaire. DICER1 est une endoribonucléase III quiintervient dans la biogenèse des miARNs et qui présente une diminution de son expression dans lesPTC, en parallèle à la diminution globale des miARNs observée dans ces tumeurs. Par ailleurs, DICER1a été décrit comme gène haploinsuffisant dans le contexte tumoral. Nous avons montré quel’invalidation hémizygote ou homozygote de Dicer1 aboutit à des résultats opposés dans la progressiontumorale du cancer thyroïdien papillaire. En effet, l’invalidation hémizygote de Dicer1 estprincipalement marquée par une dédifférenciation thyroïdienne, tendant à suggérer un effet protumoral.En revanche, l’invalidation homozygote est quant à elle associée à une diminution de lacroissance tumorale et à l’augmentation de l’expression de P53, ce qui tend à suggérer au contraire uneffet anti-tumoral de cette invalidation.