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Involvement of High Mobility Group Box 1 protein in acetaminophen-induced liver injury: dissection of signaling pathways and potential therapeutic targeting

par Minsart, Charlotte
Président du jury Le Moine, Alain
Promoteur Gustot, Thierry
Co-Promoteur Devière, Jacques
Publication Non publié, 2021-02-24

Thèse de doctorat

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Résumé :

L’overdose au paracétamol est l’une des intoxications médicamenteuses la plus fréquente au monde, caractérisée par une atteinte hépatique dont l’issue peut être fatale. Les études réalisées sur ce phénomène ont montré que la phase initiale de la toxicité est induite par le métabolite actif du paracétamol, le N-acétyl-p-benzoquinone imine (NAPQI). Ce dernier, en l’absence de quantité suffisante de glutathion, s’accumulent dans la cellule et finit par se lier à d’autres protéines, principalement mitochondriales, formant alors des adduits. Cette liaison va altérer la fonction primaire des protéines et conduire, en cas d’overdose sévère, à la mort des hépatocytes. La mort cellulaire s’accompagne alors de la libération de composants cellulaire dont le rôle sera d’alerter le système immunitaire des lésions tissulaires. Ces composants prennent alors le nom d’«alarmines» ou de « damage-associated molecular patterns » (DAMPs). La protéine HMGB1 (High Mobility Group Box 1) fait partie de cette catégorie.Au cours de cette thèse nous nous sommes intéressés de plus près à la protéine HMGB1, à son origine ainsi qu’à son rôle dans l’amplification et la propagation des lésions hépatiques initialement induites par l’overdose au paracétamol. Nos travaux se sont d’abord portés sur l’étude de la protéine HMGB1 dans un modèle murin d’hépatite au paracétamol. Nos expériences nous permettent, d’une part, de confirmer que la libération d’HMGB1 est liée à la sévérité des lésions hépatiques et d’autre part, de démontrer que l’amplification et la propagation de ces lésions, dans les phases précoces de l’intoxication au paracétamol, peuvent se produire indépendamment des cellules immunitaires. Sur base de ces résultats, nous avons émis l’hypothèse de l’existence d’un dialogue entre la protéine HMGB1 et les hépatocytes plutôt que du dialogue, généralement décrit dans la littérature, entre la protéine HMGB1 et les cellules du système immunitaire Nos travaux se sont donc poursuivis, in vitro, sur une lignée cellulaire d’hépatocytes humains, les cellules HepaRG. Ces expériences nous ont permis, d’une part, de confirmer l’implication de la protéine HMGB1 dans l’hépatotoxicité au paracétamol et de mettre en évidence la capacité de cette protéine à provoquer, sans intermédiaire, la mort des cellules HepaRG. D’autre part, ces expériences nous permettent de suggérer la participation de la protéine HMGB1 dans la propagation et l’amplification de la mort des hépatocytes exposés au paracétamol par une voie de signalisation impliquant l’axe TLR4/TRIF/RIPK3. Finalement, l’inhibition de la protéine HMGB1 semblant être bénéfique, nous avons investigué la potentielle efficacité de l’administration d’une combinaison de N-acétylcystéine et de glycyrrhizine dans notre modèle murin. L’idée était de combiner une drogue qui agit sur l’accumulation du métabolite toxique et une seconde qui agit sur la phase de propagation du signal. Nos résultats, bien que préliminaires, ont démontré l’efficacité de cette combinaison à la fois sur la nécrose hépatique et sur la survie des souris. En conclusion, nos travaux confirment l’importance du rôle joué par la protéine HMGB1 dans l’hépatotoxicité induite par le paracétamol et nous permettent de mettre en évidence un nouveau mécanisme, impliquant la protéine HMGB1, qui pourrait contribuer à l’amplification et la propagation des lésions hépatiques induites par une overdose de paracétamol.