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ETUDE DE LA FONCTION DU FACTEUR DE TRANSCRIPTION ZIC2 DANS LA FORMATION DE L’ORGANISATEUR ET DANS LES MOUVEMENTS MORPHOGENETIQUES AU COURS DU DEVELOPPEMENT EMBRYONNAIRE PRECOCE CHEZ LE XENOPE

par Azonpi Lemoge, Arnaud
Président du jury Vanhamme, Luc
Promoteur Souopgui, Jacob
Co-Promoteur Tchouate Gainkam, Lea Olive
Publication Non publié, 2019-12-20

Thèse de doctorat

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Résumé :

L'Organisateur chez le xénope, l’équivalent du nœud chez la souris, est un tissu transitoire constitué d’un groupe de cellules spécialisées impliquées dans la régionalisation embryonnaire, notamment la formation des axes antéro-postérieur, dorso-ventral et gauche-droite. Après le stade mi-blastula, l'Organisateur est le siège d'expression de nombreux gènes dorsaux parmi lesquels les facteurs de transcription et de nombreux facteurs antagonistes. Par ailleurs, l'Organisateur initie les mouvements de gastrulation au niveau de la lèvre blastoporale. La voie de signalisation Wnt/β-caténine et certains déterminants maternels sont indispensables à la formation de l'axe dorso-ventral et par conséquent à l'induction de la formation de l'Organisateur. Il est connu qu'un défaut dans la formation de l'Organisateur entraine l'holoprosencéphalie. Chez l'Homme, les dérégulations et/ou mutations du gène de l'Organisateur Zic2 sont impliquées dans la pathologie de l'Holoprosencéphalie (HPE). Une perte de fonction de Zic2 chez les souris entraine la formation d'un nœud défectueux, conduisant à un phénotype similaire à l'HPE. Zic2 peut moduler des cascades de gènes clés de l’Organisateur qui sont des cibles des voies de signalisation Wnt/β-caténine et TGF-β/Activin/Nodals, mais son rôle précis dans le développement de l'Organisateur/nœud est inconnu. Par ailleurs Zic2 est impliqué entre autres dans le développement des crêtes neurales, dans la migration des cellules neuronales du cerveau antérieur et des cellules cancéreuses (in vitro). L'expression zygotique de zic2 démarre dans l'Organisateur et s'étale dans tout le mésoderme au stade gastrula, et cela peut être associé à un rôle potentiel de Zic2 dans les mouvementsde la gastrulation via la régulation du processus de la transition épithelio-mésenchymateuse (TEM). Notre objectif était donc d'étudier la fonction de Zic2 dans la formation de l'Organisateur et dans la régulation des mouvements cellulaires lors de la gastrulation. En utilisant des explants et des embryons entiers de grenouilles africaines à griffes, Xenopus laevis, nous avons disséqué le mode d’action du Zic2 maternel par rapport au Zic2 zygotique. Nos travaux indiquent que Zic2 permet l'initiation et la coordination de la signalisation unidirectionnelle Wnt/β-catenin - à - TGF-β/Nodals requise pour la différenciation des progéniteurs de l'Organisateur. Précisement, nous avons mis en évidence que Zic2 maternel modulerait le bookmarking épigénétique médié par l'enzyme « Protein arginine N-methyltransferase 2 » (Prmt2) de gènes cruciaux de l’Organisateur avant la transition de mi-blastula alors que Zic2 zygotique contrôlerait l'homéostasie des voies Wnt/β-caténine et TGF-β/Nodals lors de la formation de l'Organisateur. Nous constatons aussi que Zic2 jouerait un rôle dans les mouvements de gastrulation en régulant soit l'expression des répresseurs de l’E-cadhérine notamment snail2, Zeb1/2 et twist, soit en réprimant lui-même directement l’expression de l'E-cadhérine.