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La délétion de PHD2 dans les lymphocytes T induit le développement de lymphocytes T CD8+ polyfonctionnels dans un modèle tumoral murin

par Bisilliat Donnet, Charlotte
Président du jury Gueydan, Cyril
Promoteur Moser, Muriel
Co-Promoteur Oldenhove, Guillaume
Publication Non publié, 2019-11-29

Thèse de doctorat

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Résumé :

En dépit des progrès croissants dans la recherche contre le cancer, un nombre important de patients continuent à mourir chaque année de cette maladie ; selon l’agence internationale de la Recherche contre le Cancer (IARC), en 2018, 18,1 millions de cas de cancer ont été détectés dans le monde, qui ont conduit à 9,6 millions de décès.L’efficacité de la majorité des thérapies actuelles (radiothérapie, chimiothérapie et immunothérapie) est limitée par des facteurs présents dans le microenvironnement tumoral. Parmi ces facteurs, des observations dans la littérature montrent qu’un environnement hypoxique joue un rôle immunosuppressif permettant l’échappement des cellules cancéreuses. Par contre, l’effet de ce stress hypoxique sur les lymphocytes T (CD4+ et CD8+), des cellules du système immunitaire impliquées dans la réponse anti-tumorale, est encore controversé aujourd’hui.L’objectif de ce travail a été d’étudier le rôle de la stabilisation de HIF-1a, un facteur de transcription important dans l’adaptation des cellules à cet environnement hypoxique, sur la fonction effectrice des lymphocytes T au cours du développement du thymome EG7-OVA.Nous montrons que la perte de PHD2 dans les lymphocytes T conduit au rejet du thymome EG7-OVA chez 67% des souris, en comparaison au 2 à 10% de rejet chez les souris contrôles (WT et CD4 Cre- PHD2f/f). Aucune des souris déficientes pour Phd2 et Hif1a (codant respectivement pour les protéines PHD2 et HIF-1a) ne survivent, démontrant que le rejet tumoral observé dans les souris PHD2DT est dépendant de la stabilisation de HIF-1a. Ensuite, ce rejet tumoral observé chez les souris PHD2DT corrèle avec une infiltration importante de lymphocytes T CD8+ polyfonctionnels, qui produisent du TNF-a, de l’IFN-g et du granzyme B, différentes molécules effectrices. De plus, ces lymphocytes T CD8+ expriment fortement GLUT1, le transporteur au glucose. Grâce à des expériences réalisées in vitro, nous constatons que la production de ces molécules effectrices par les lymphocytes T CD8+ semble dépendre, en partie, du métabolisme glycolytique, connu pour être impliqué dans l’activation de la fonction effectrice de ces cellules.