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Rôle du microenvironnement sur la maturation et la fonction des cellules T CD4+ FOXP3+ régulatrices et sur leur génération in vitro

par Branchtein, Mylène
Président du jury Sculier, Jean-Paul
Promoteur Bron, Dominique
Publication Non publié, 2019-11-12

Thèse de doctorat

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Résumé :

Les cellules T régulatrices dérivées du thymus (nTreg) sont essentielles pour le maintien de la tolérance périphérique et la prévention des maladies auto-immunes. La caractérisation de ces cellules ainsi que la compréhension de leurs modes d’action sont deux étapes importantes afin de pouvoir les utiliser en thérapie. Nous avons montré que les nTreg sont une population de cellules très hétérogènes. Grâce à deux marqueurs associés au métabolisme de l’ATP, le CD26 et le CD39, et au marqueur de maturation CD45RA, nous avons séparé les nTreg en 5 populations distinctes, chacune représentant un stade de maturation différent. Les facteurs micro-environnementaux dictent cette maturation ainsi que les différentes fonctions des nTreg. En effet, chaque population a une production cytokinique et une activité suppressive qui lui est propre et qui dépend du micro-environnement. De plus, la distribution de ces différentes populations reste stable chez un individu mais elle est variable d’un individu à l’autre. D’un point de vue clinique, nous avons observé une accumulation des cellules mémoires matures et des nTreg « anormaux » CD25- ou CD127+ dans les maladies inflammatoires chroniques. Le profil CD39/CD26 des nTreg pourrait donc représenter un biomarqueur sanguin pour le suivi de ces maladies. La fonction et le nombre des nTreg sont diminués dans de nombreuses maladies auto-immunes et allo-immunes. Le transfert adoptif de ces cellules semble donc être une stratégie thérapeutique prometteuse. Cependant, l’expansion des nTreg est compliquée en raison de leur faible proportion dans le sang et de leur instabilité fonctionnelle dans certaines conditions. La génération d’iTreg stables et suppressifs est donc essentielle. Nous avons décrit un nouveau protocole permettant de générer des iTreg à partir de cellules T naïves, avec une forte activité suppressive peu importe le contexte. L’utilisation du PGE2 et de la rapamycine, en plus du TGFb et de l’IL-2 utilisé classiquement pour générer des iTreg, permet d’induire une forte expression du FOXP3 dans ces cellules. Leur stabilité peut être expliquée par leur absence d’expression d’IL-1RI, responsable de leur absence de production d’IL-17 en condition inflammatoire, contrairement aux nTreg. Ces cellules peuvent être générées en grandes quantités et sont stables, elles semblent donc optimales pour l’utilisation en thérapie lors de transfert adoptif. De plus, grâce à des cellules dendritiques tolérogéniques présentant un antigène particulier, nous pouvons générer des iTreg spécifiques d’antigènes et cibler une population précise afin de ne pas induire d’immunosuppression généralisée.