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PDE3A, acteur majeur dans le développement des cellules interstitielles de Cajal et nouvelle cible thérapeutique des tumeurs stromales gastrointestinales

par Vandenberghe, Pierre
Président du jury Maenhaut, Carine
Promoteur Vanderwinden, Jean-Marie
Co-Promoteur Erneux, Christophe
Publication Non publié, 2019-06-19

Thèse de doctorat

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Résumé :

Les tumeurs stromales gastrointestinales (GIST) sont les sarcomes les plus fréquentsdu tube digestif et dérivent des cellules interstitielles de Cajal (ICC) ou de leursprogéniteurs. 85% des GIST arborent une mutation oncogénique du récepteur KIT etl’introduction de l’imatinib, un inhibiteur de tyrosine kinase (TKI), a prouvé sonefficacité dans le traitement des GIST. Cependant, 50 % des patients développent desrésistances après deux ans de traitements et malgré l’introduction d’autres TKI, il estnécessaire de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques alternatives à KIT pour letraitement des GIST. Ce projet de thèse s’appuie sur une liste de gènesprécédemment publiée par le laboratoire où l’expression génique de l’antre d’unmodèle murin de GIST a été comparée au profil d’expression de gènes dans l'antrenormal. Parmi ces gènes, le laboratoire a montré que la phosphodiestérase 3A(PDE3A) constitue un nouveau marqueur robuste des ICC, cette protéine étantexprimée dans les ICC, mais également dans la couche hyperplasique de cellulesKIT+ du modèle murin oncogénique. Cependant, son rôle dans la physiologie des ICCet des GIST restait inconnu et cette thèse a eu pour but de caractériser la fonction dePDE3A et de valider son intérêt comme cible thérapeutique potentielle dans les GIST.Ainsi, nous avons montré in vivo que PDE3A commence à être exprimée au jourembryonnaire 14.5, lorsque la différenciation des progéniteurs mésenchymateuxcommuns des ICC et cellules musculaires lisses débute. De plus, nous avons observéune réduction de 50% du réseau d’ICC dans des souris adultes déficientes en PDE3Asuggérant un rôle important de cette protéine dans le développement/maintenancedes ICC. Nous avons également montré que PDE3A est exprimée dans les ICC chezl’homme ainsi que dans 90% des GIST. Ces résultats nous ont poussés à étudier invitro le rôle de PDE3A en utilisant des lignées cellulaires humaines sensibles etrésistantes à l’imatinib, respectivement les GIST882 et GIST48. L’inhibition de PDE3Apar le cilostazol, en synergie avec l’imatinib, réduit la viabilité des GIST882 et GIST48indépendamment de la voie de signalisation de l’AMPc. Mécanistiquement, nousavons mis en évidence que l’inhibition de PDE3A par le cilostazol induit l’exclusionnucléaire de YAP et donc son inactivation. L’inhibition directe de YAP par lavertéporfine réduit drastiquement la viabilité des GIST882 et GIST48, faisant de YAPune nouvelle cible thérapeutique potentielle dans les GIST.En conclusions, nous avons caractérisé de manière originale le rôle de PDE3A dansla physiologie des ICC et des GIST et validé son intérêt majeur comme ciblethérapeutique pour le traitement des GIST. Nous avons également mis en lumière lavoie YAP comme étant une nouvelle voie majeure dans la survie des GIST. Cesrésultats ont fait l’objet de deux publications en tant que premier auteur (chapitres 3et 4) et ont débouché à une étude clinique de Phase I, CILOGIST initiée début 2019dans le Service de Gastroentérologie de l’Hôpital Académique Érasme (UniversitéLibre de Bruxelles).