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Modélisation des interactions entre les signaux calciques et leurs cibles : étude des mitochondries, des hémicanaux et de l'invasion bactérienne

par Wacquier, Benjamin
Président du jury Leloup, Jean-Christophe
Promoteur Dupont, Geneviève
Publication Non publié, 2018-09-19

Thèse de doctorat

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Résumé :

Le Ca2+ est un messager intracellulaire impliqué dans de nombreux phénomènes physiologiques: sécrétion, fécondation, production d'énergie, ou encore régulation de gène. Suite à une stimulation appropriée de la cellule, on peut mesurer des signaux calciques sous forme d'oscillations. Celles-ci se propagent dans les différents compartiments cellulaires, et y activent pompes et enzymes. A l'inverse, les différents éléments activés par le Ca2+ peuvent à leur tour altérer les propriétés des oscillations. La signalisation du Ca2+ est donc un système complexe, hautement non linéaire, dont il est difficile de dénouer les interactions. C'est pourquoi nous avons adopté une approche de modélisation mathématique pour étudier la dynamique calcique. Dans cette thèse, nous aborderons trois systèmes biologiques différents. Le premier système est la production d'énergie par les cellules. Celle-ci, activée par le Ca2+, a lieu dans les mitochondries. Nous avons construit un modèle reproduisant ce comportement. Le modèle met en évidence l'impact des flux calciques impliquant les mitochondries sur la dynamique des oscillations cytosoliques et pointe le rôle de "pacemaker" joué par les mitochondries. De plus, avec des changements de paramètres et d'équations réalistes, le modèle reproduit la dynamique calcique de set-ups expérimentaux et de types cellulaires différents. Enfin, notre modèle inclut une description du pore de transition de perméabilité mitochondrial (mPTP), basée sur de la bistabilité. Nous suggérons que le mPTP se comporte comme un switch bistable, dont les deux états pourraient correspondre aux deux modes de conductance du mPTP. Le modèle suggère que le cycle d'ouverture/fermeture suit une boucle d'hystérèse dirigée par le potentiel membranaire et le Ca2+, et non pas par les protons. Le deuxième système étudié porte sur les réponses calciques locales et globales induites par la bactérie Shigella dans les cellules hôtes. Nous avons construit un modèle reproduisant ces réponses, et montrons que par rapport au type sauvage, un mutant déficient pour la protéine IpgD induit des réponses calciques plus globales sur des temps d'invasion courts, et plus oscillantes lors de longs temps d'invasion. La protéine atténue donc les réponses calciques. Nos collaborateurs ont réalisé des expériences qui montrent que cela permet à la bactérie de retarder la mort des cellules hôtes. Enfin, nous avons étudié la régulation des hémicanaux de connexines par le Ca2+. Une fois activés, ces canaux s'ouvrent et laissent passer Ca2+ et ATP selon leur gradient. Cet ATP peut à son tour activer des récepteurs purinergiques. Le modèle suggère que l'ouverture des hémicanaux peut altérer la dynamique calcique intracellulaire. De plus, l'ouverture d'un ou deux hemicannaux semble suffisante pour perturber les oscillations de manière significative.