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Identification of the molecular mechanisms involved in the initiation, invasion and maintenance of basal cell carcinoma

par Larsimont, Jean-Christophe
Président du jury Devière, Jacques
Promoteur Blanpain, Cédric
Publication Non publié, 2018-06-11

Thèse de doctorat

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Résumé :

Le carcinome basocellulaire (CBC) est le cancer le plus fréquent chez l’homme et est à lui seulresponsable de plus de cas que l’incidence cumulée de tous les autres cancers réunis. Des travauxrécents qui se sont intéressés aux étapes précoces de la tumorigenèse ont fourni un supportprécieux pour l’analyse du développement tumoral précoce. Ils ont mis en évidence le rôlecentral de gènes impliqués dans les progéniteurs embryonnaires des cellules souches du folliculepileux. Dans ce travail, nous avons étudié le rôle du facteur de transcription Sox9, un gène connupour être crucial dans la spécification de ces progéniteurs et dans les cellules souches du folliculepileux. Nous avons montré que Sox9 est requis pour la progression des lésions paranéoplasiquesvers les CBC et qu’il était également requis pour la maintenance des cellules cancéreuses. Enutilisant des méthodes d’analyse génomique de pointe, nous avons montré que Sox9 agit tantcomme un activateur que comme un répresseur de la transcription. Nous avons montré qu’ilpromeut directement le renouvellement cellulaire, l’invasion ainsi que la quiescence des cellulescancéreuses.Dans la seconde partie de ce travail, nous avons découvert le mécanisme d’action de l’inhibiteurd’Hedgehog Vismodegib sur les cellules cancéreuses. En utilisant des modèles génétiques desouris, nous avons montré que l’inhibiteur empêche la reprogrammation embryonnaire qui anormalement lieu durant la formation du CBC et qu’il promeut la différentiation des cellulescancéreuses vers une identité interfolliculaire, d’infundibulum ou sébacée suivant l’origine de cescellules. Nous avons également observé qu’une population caractérisée par l’expression du gèneLgr5 ainsi que par une activation de la voie de signalisation Wnt est plus résistante au Vismodegibchez la souris et nous avons trouvé des indices suggérant qu’il pourrait en être de même chezl’humain. Enfin, nous avons pu montrer que l’inhibition combinée des voies de signalisation Wntet Hedgehog annihile cette résistance et résulte en la disparition complète des CBCs.