par Desiderio, Simon 
Président du jury Vanhamme, Luc
Promoteur Bellefroid, Eric
Publication Non publié, 2018-04-17
Président du jury Vanhamme, Luc
Promoteur Bellefroid, Eric
Publication Non publié, 2018-04-17
Thèse de doctorat
| Résumé : | Au cours du développement du système nerveux, les cellules souches neurales donnent naissance à une grande variété de neurones ayant des fonctions spécialisées et participant à des processus tels que la cognition, la locomotion ou la perception des stimuli en provenance de notre environnement. Une meilleure compréhension de ces processus passe par l’étude des mécanismes moléculaires contrôlant la spécification des progéniteurs du système nerveux et en particulier l’identification des gènes contrôlant le comportement des progéniteurs neuraux. Les gènes Prdm (PR domain containing methyltransferases) codent pour des régulateurs épigénétiques jouant des fonctions essentielles au cours du développement embryonnaire. Parmi ceux-ci Prdm12, un gène non caractérisé évolutivement conservé, est remarquable par son expression restreinte à des régions spécifiques du système nerveux en développement, suggérant qu’il pourrait jouer un rôle dans la régionalisation du tissu neural. C’est ainsi que les travaux réalisés durant cette thèse ont eu à dessein d’aborder la fonction de Prdm12 dans deux territoires où il est fortement exprimé dans l’embryon en développement, la partie ventrale de la moelle épinière où sont localisé les neurones moteurs et les ganglions rachidiens contenant les corps des neurones somatosensoriels mécanorécepteurs, propriocepteurs et nocicepteurs qui innervent le corps. Dans la moelle épinière embryonnaire, Prdm12 est exprimé spécifiquement dans les progéniteurs p1 qui se différencient en interneurones V1, des interneurones inhibiteurs se connectant directement aux neurones moteurs et impliqués dans les mouvements rythmiques de la locomotion. Nos études réalisées chez le xénope, le poulet et la souris ont permis de démontrer la fonction cruciale de Prdm12 dans le maintien de l’identité cellulaire des progéniteurs p1, via la répression directe des facteurs de transcription Nkx6.1/2 et Dbx1 dirigeant les progéniteurs vers d’autres destinées, ainsi que dans la spécification de ces progéniteurs p1 en interneurones V1. Dans les ganglions rachidiens en formation, nous avons observé que Prdm12 est exprimé sélectivement dans les progéniteurs donnant naissance aux nocicepteurs, les neurones sensoriels impliqués dans la perception des stimuli nocifs, et qu’il reste exprimé dans les nocicepteurs au cours de leur différenciation. Chez la souris, nous avons montré que la perte de Prdm12 induit une hypoplasie de ces ganglions rachidiens causée par l’agénésie spécifique des nocicepteurs, due à la non-initiation de l’expression de TrkA, un récepteur neurotrophique liant le NGF (Nerve Growth Factor) indispensable à la survie de ces cellules. De plus, la délétion conditionnelle de Prdm12 au sein des neurones sensoriels somatiques indique qu’il y reste requis pour l’expression de TrkA et d’autres gènes impliqués dans l’identité et le bon fonctionnement des nocicepteurs. Prdm12 apparait donc comme un nouveau régulateur essentiel du développement des nocicepteurs, nécessaire à leur spécification mais aussi à leur maturation. |
