• Citer

Auto-organisation temporelle du réseau de kinases dépendantes de cyclines contrôlant le cycle cellulaire chez les mammifères

par Gérard, Claude
Président du jury André, Bruno
Promoteur Goldbeter, Albert
Publication Non publié, 2009-11-25

Thèse de doctorat

• Accès en ligne
• Détails
• Contenu
• Statistiques

Résumé :

Au cours de ce travail de thèse, nous avons établi un modèle global pour le réseau de kinases dépendantes des cyclines (Cdks) qui contrôle la dynamique du cycle cellulaire chez les mammifères. Le modèle contient quatre modules Cdk régulés par phosphorylation-déphosphorylation, par des inhibiteurs de Cdk, et par la synthèse ou la dégradation de protéines. Les facteurs de croissance suscitent la transition d’un état stationnaire stable, état de quiescence, à un état de prolifération caractérisé par des oscillations entretenues du réseau de cyclines/Cdk. Ces oscillations correspondent à l’activation transitoire et répétitive des complexes cycline D/Cdk4-6 en phase G1, cycline E/Cdk2 à la transition G1/S, cycline A/Cdk2 en phase S et à la transition S/G2, et cycline B/Cdk1 à la transition G2/M. Le modèle rend compte de plusieurs propriétés majeures du cycle cellulaire des mammifères : (1) oscillations entretenues du réseau de Cdk en présence d’un niveau suffisant d’un facteur de croissance ; (2) contrôle de la progression dans le cycle cellulaire par la balance entre les effets antagonistes du suppresseur de tumeur pRB et du facteur de transcription E2F ; (3) existence d’un point de restriction situé dans la phase G1, au-delà duquel la cellule n’a plus besoin de la présence d’un facteur de croissance pour compléter son cycle de division cellulaire ; (4) entraînement du cycle cellulaire par l’horloge circadienne. Le modèle rend compte également du phénomène d’endoréplication qui correspond au découplage entre réplication de l’ADN et mitose : la cellule duplique à de multiples reprises son ADN sans entrer en phase de mitose. En incorporant des points de contrôle («checkpoints») dans le modèle pour le cycle cellulaire, et en particulier le point de contrôle de réplication de l’ADN régulé par les kinases ATR et Chk1, nous montrons comment ce point de contrôle ralentit la dynamique du cycle cellulaire et mène à une meilleure séparation des phases de réplication de l’ADN et de mitose. Le modèle pour le cycle cellulaire des cellules de mammifères montre comment la structure de régulation du réseau de cyclines/Cdk suscite son auto-organisation temporelle, menant à l’activation répétitive et séquentielle des quatre modules Cdk qui assurent la progression ordonnée dans les différentes phases du cycle cellulaire./We propose an integrated computational model for the network of cyclin-dependent kinases (Cdks) that controls the dynamics of the mammalian cell cycle. The model contains four Cdk modules regulated by reversible phosphorylation, Cdk inhibitors, and protein synthesis or degradation. Growth factors trigger the transition from a quiescent, stable steady state to self-sustained oscillations in the Cdk network. These oscillations correspond to the repetitive, transient activation of cyclin D/Cdk4-6 in G1, cyclin E/Cdk2 at the G1/S transition, cyclin A/Cdk2 in S and at the S/G2 transition, and cyclin B/Cdk1 at the G2/M transition. The model accounts for the following major properties of the mammalian cell cycle: (1) repetitive cell cycling in the presence of supra-threshold amounts of growth factor ; (2) control of cell cycle progression by the balance between antagonistic effects of the tumor suppressor pRB and the transcription factor E2F ; (3) existence of a restriction point in G1, beyond which completion of the cell cycle becomes independent of growth factor ; (4) entrainment of the cell cycle by the circadian clock. The model also accounts for endoreplication and for self-sustained oscillations in the presence of only Cdk1 or in the absence of pRB. Incorporating the DNA replication checkpoint mediated by kinases ATR and Chk1 slows down the dynamics of the cell cycle without altering its oscillatory nature and leads to better separation of the S and M phases. The model for the mammalian cell cycle shows how the regulatory structure of the Cdk network results in its temporal self-organization, leading to the repetitive, sequential activation of the four Cdk modules that brings about the orderly progression along cell cycle phases.